双嘧达莫联合人免疫球蛋白及阿司匹林治疗川崎病临床观察*

王进权，贝文政，何 娜，张桂花

（1. 海南省琼中黎族苗族自治县人民医院，海南 琼中 572900； 2. 海南省海口市妇幼保健院，海南 海口 570203）

川崎病是儿科常见的皮肤黏膜淋巴结综合征，全身血管炎是其主要病理特点，临床主要表现为持续发热，红斑，眼结合膜和口腔黏膜弥漫充血，颈部淋巴结肿大、手足硬性水肿等，对患儿心血管系统会产生严重不良影响，若不及时、有效治疗，冠状动脉极易受损害，导致心脏永久性损伤、心肌梗死和猝死，甚至危及生命［1-2］。目前，临床常使用人免疫球蛋白联合阿司匹林肠溶片治疗川崎病，可在一定程度上缓解病症，但起效较慢，疗效有待提升［3］。双嘧达莫为常见抗血栓药物，对血小板聚集有一定抑制作用，可减少血栓栓塞，预防及治疗心肌梗死、冠脉循环障碍等疾病［4］。本研究中探讨了双嘧达莫联合人免疫球蛋白及阿司匹林治疗川崎病的临床疗效，以及对患儿血清降钙素原（PCT）、白细胞介素6（IL-6）及T淋巴细胞亚群水平的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合《川崎病诊断指南》中相关诊断标准［5］；持续发热时间超过5 d；颈部淋巴结非化脓性肿胀；咽喉部和口部出现弥漫性充血；皮肤多处红斑；急性期肢端肿胀，恢复期皮肤黏膜脱屑；年龄1～8 岁。本研究方案经医院医学伦理委员会批准，患儿家属签署知情同意书。

排除标准：合并严重肝脏疾病；先天性心脏病；免疫系统疾病；对受试药物过敏；凝血功能障碍。

病例选择与分组：选取海南省琼中黎族苗族自治县人民医院2017 年5 月至2019 年12 月收治的川崎病患儿120 例，按随机数字表法分为观察组和对照组，各60例。两组患儿一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患儿一般资料比较（n=60）Tab.1 Comparison of the children′s general data between the two groups（n=60）

1.2 方法

两组患儿均予阿司匹林肠溶片（上海宝龙药业有限公司，国药准字H31022886，规格为每片25 mg），初始剂量为25 mg/ kg，分3～4 次口服，发热症状减轻后逐步调整剂量为4 mg/kg，每天1 次；同时，静脉注射冻干静注人免疫球蛋白（pH 4，同路生物制药有限公司，国药准字S19983038，规格为每支2.5 g）2 g/kg，每天1次，静脉滴注8～12 h。观察组患儿加用双嘧达莫片（仁和堂药业有限公司，国药准字H37020809，规格为每片25 mg）5 mg/kg，每天3次。两组患儿均治疗8周。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察指标：采集患儿用药前及用药结束后的空腹肘静脉血各5 mL，分离，取血清，采用酶联免疫吸附法检测血清IL-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平，采用化学发光法及散射比浊法检测血清C 反应蛋白（CRP）和PCT 水平。采用XS-1000i 型全自动血细胞分析仪（日本Sysmex公司）检测血小板计数（PLT）、白细胞计数（WBC）、红细胞沉降率（ESR）。采用免疫比浊法检测外周血T 淋巴细胞亚群CD3+，CD4+，CD8+水平，并计算CD4+/CD8+。

疗效判定［6］：显效，黏膜充血、红肿、发热等症状缓解，皮肤红斑面积减少50%以上；有效，黏膜充血、红肿、发热等症状得到控制，皮肤红斑面积减少30%～50%；无效，黏膜充血、红肿、发热等症状无改变甚至加重，皮肤红斑面积减少30%以下。总有效=显效+有效。

安全性：统计患儿治疗期间的不良反应发生情况，包括恶心呕吐、发热、头晕头痛。

1.4 统计学处理

2 结果

结果见表2至表6。

表2 两组患儿临床疗效比较［例（%），n=60］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=60］

表3 两组患儿治疗前后炎性因子水平比较（±s，n=60）Tab.3 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups before and after treatment（±s，n=60）

注：与本组治疗前比较，*P ＜0.05。表4和表5同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜0.05（for Tab.3-5）.

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表4 两组患儿治疗前后T淋巴细胞亚群水平比较（±s，n=60）Tab.4 Comparison of T lymphocyte subsets levels between the two groups before and after treatment（±s，n=60）

表4 两组患儿治疗前后T淋巴细胞亚群水平比较（±s，n=60）Tab.4 Comparison of T lymphocyte subsets levels between the two groups before and after treatment（±s，n=60）

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表5 两组患儿治疗前后抗血小板聚集因子水平比较（±s，n=60）Tab.5 Comparison of antiplatelet aggregation factor levels between the two groups before and after treatment（±s，n=60）

表5 两组患儿治疗前后抗血小板聚集因子水平比较（±s，n=60）Tab.5 Comparison of antiplatelet aggregation factor levels between the two groups before and after treatment（±s，n=60）

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表6 两组患儿药品不良反应发生情况比较［例（%），n=60］Tab.6 Comparison of the incidence of adverse drug reactions between the two groups［case（%），n=60］

3 讨论

川崎病属于病因不明确的持续发热出疹性疾病，多发于5岁以下儿童。其主要病理改变表现为全身小血管出现免疫炎性反应，造成血管损伤，引发血管炎症，外源性感染引发的免疫功能异常等易诱发疾病，以冠状动脉损伤最常见［7-8］。患儿体内血流动力学发生变化可激活血小板，黏附于受损冠状动脉血管内皮，引发冠状动脉炎、动脉瘤及动脉血栓，威胁患儿的健康及生命安全。双嘧达莫治疗能改善血小板源性血管活性，提高血管通透性，加快血小板聚集速度，可在川崎病并发冠状动脉血栓的治疗中起到重要作用［9-10］。

本研究结果显示，观察组总有效率显著高于对照组，观察组患儿治疗后的IL - 6，TNF - α，PCT，CRP，PLT，WBC，ESR 水平均显著低于对照组，提示双嘧达莫治疗川崎病疗效良好，可抑制抗血小板聚集因子及炎性因子。阿司匹林肠溶片是非甾体类抗炎药，有抗炎、抗血小板聚集、退热等作用［11］。人免疫球蛋白对抑制外周血T 淋巴细胞的生长和活性起到重要作用［12］。双嘧达莫是磷酸二酯酶抑制剂，可通过抑制磷酸二酯酶活性，减少其与靶细胞接触，诱导抗炎因子合成，减少白细胞数量［13］。三者联用有协同增效作用，可有效扩张冠脉血管，缓解血管所受阻力，调节血管高凝状态，改善患儿血管微循环，保护心血管；同时，阿司匹林肠溶片作用于环氧合酶和血小板结合点，抑制两者结合，减少免疫复合物的沉淀，降低补体结合所致的免疫炎性反应，减少血管炎的发生［14-15］；且双嘧达莫能进一步降低血清抗血小板聚集相关因子PLT，WBC，ESR，促进凝血功能改善［16］。

本研究结果显示，观察组患儿治疗后的CD3+，CD4+水平和CD4+/ CD8+均显著高于对照组，CD8+水平显著低于对照组，提示双嘧达莫可提高川崎病患儿的免疫功能。CD3+和CD4+数量减少，CD8+数量增加是T 淋巴细胞亚群失衡的主要原因［17］。双嘧达莫可抑制血液中T 淋巴细胞及单核细胞异常变化，抑制TNF-α和IL - 6 等炎性细胞因子分泌，减少大量炎性介质，缓解冠状动脉受损；人免疫球蛋白对免疫细胞有反馈调节作用，可调控免疫球蛋白的合成，促进CD4+/ CD8+比值逐渐接近平衡状态，保持机体免疫功能稳定，改善患儿临床症状，促进康复［18-19］。观察组不良反应发生率未显著升高，提示安全性良好。

综上所述，双嘧达莫联合人免疫球蛋白及阿司匹林治疗川崎病疗效良好，可减轻患儿的炎性反应，改善凝血功能，提高免疫功能，且安全性较高。