硫培非格司亭注射液预防肿瘤患者化学治疗致中性粒细胞减少的快速卫生技术评估*

王陈萍，王丹丹，孟佳佳，刘青青，窦志华

（南通大学附属南通第三医院药学部，江苏 南通 226006）

我国恶性肿瘤死亡占全部死因的23.91%［1］。化学 治疗（简称化疗）是目前抗肿瘤治疗的主要手段，化疗致中性粒细胞减少（CIN）是其常见不良反应，临床表现为乏力、低热、嗜睡、肌肉酸胀、食欲下降等，当出现发热性中性粒细胞减少（FN）时须停止正常的抗肿瘤治疗，否则可能出现严重感染甚至死亡［2］。CIN 预防使用药物为粒细胞集落刺激因子（G-CSF），包括短效重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）和长效聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子（PEG - rhG - CSF）［3］。硫培非格司亭注射液（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字S20180004，规格为每支0.6 mL∶6 mg）是我国首个自主研发的长效PEG - rhG - CSF，于2018 年5 月批准上市，用以降低成年非髓性恶性肿瘤患者易引起FN 的感染发生率。该药相对分子质量大，清除慢，半衰期长，每个化疗周期仅需注射1 次，提高了治疗依从性［4］。但与短效rhG - CSF 相比，硫培非格司亭临床应用时间短，使用经验少，且价格昂贵。快速卫生技术评估是卫生技术评估（HTA）的简化，通过系统检索、收集和评价证据，快速、全面地评估药品的有效性、安全性和经济性［5-6］。本研究中采用快速卫生技术评估综合评价了硫培非格司亭注射液预防肿瘤患者CIN 的有效性、安全性和经济性，以促进临床合理用药。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

纳入标准：研究对象存在CIN风险；癌症化疗患者；试验组干预措施为化疗后使用硫培非格司亭注射液，对照组干预措施为化疗后使用阳性对照药品；结局指标包括有效性指标（①≥3 级中性粒细胞减少发生率、②4 级中性粒细胞减少发生率、③FN 发生率、④第2 周期化疗中性粒细胞减少恢复时间、⑤≥3级中性粒细胞减少持续时间、⑥4 级中性粒细胞减少持续时间）和安全性指标（⑦骨痛发生率、⑧白细胞增多发生率、⑨血红蛋白下降发生率、⑩肌痛发生率）；经济性指标为平均治疗成本和质量调整生命年（QALYs）；研究类型为已发表的随机对照试验（RCT）、HTA、系统评价/ Meta分析、药物经济学研究。

排除标准：会议摘要；评估药品不明确；干预措施与对照措施合并分析或未采用对照措施；文献类型不符。

1.2 文献检索

采用计算机检索PubMed、The Cochrane Library、CRD Web、中国知网（CNKI）、万方（WanFang）数据库中硫培非格司亭注射液预防肿瘤患者CIN的相关文献，检索时间为自建库起至2021 年5 月31 日。中文检索关键词为“硫培非格司亭”“艾多”，英文检索关键词为“Mecapegfilgrastim”“HHHPG-19K”。

1.3 文献筛选与资料提取

由2名评估员独立筛选文献和提取数据，若有分歧则通过讨论或咨询第3 名评估员解决。HTA 报告、RCT和系统评价/Meta分析提取内容包括文献发表年份、纳入对象、干预措施、研究类型、纳入患者例数、使用评估药品的患者例数、结局指标；药物经济学研究提取内容包括文献发表年份、纳入对象、货币、研究视角、研究年限、研究模型、评价指标。

1.4 纳入文献质量评价和证据分析

采用改良Jadad 量表评估RCT 的质量，满分为7分［7］，将评分不低于4分的文献视为高质量文献［8］，评分为1～3 分的文献视为低质量文献；采用HTA 清单评估HTA 报告的质量［9］；采用AMSTAR 量表评估系统评价/ Meta 分析的质量［10］，AMSTAR 量表共11 项质量评价条目，每符合1项得1分，0～4分为低质量，5～8分为中等质量，9～11 分为高质量［11］；采用综合卫生经济学评价报告标准（CHEERS）量表评估药物经济学研究的质量［12］，CHEERS 量表共24 项质量评价条目，符合24项为优秀，符合18～23 项为良好，符合12～17 项为适中，符合不足12 项为较差［13］。排除质量较低的文献。采用描述性分析方式对提取的研究内容进行分析和总结，最终得出研究结果。

2 结果

2.1 文献检索结果

共检索文献35篇，纳入7篇［14-20］，其中HTA报告0篇，RCT 4 篇［14-17］，Meta 分析2 篇［18-19］，药物经济学研究1篇［20］。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献检索流程Fig.1 Flowchart of studies searching

2.2 纳入文献的基本特征

纳入的文献均来自国内研究。4篇RCT［14-17］和2篇Meta分析［18-19］的基本特征见表1。1篇药物经济学研究的基本特征：研究视角为医保支付角度，纳入对象为乳腺癌化疗患者，货币为人民币，研究年限为终生，研究模型为Markov 模型，干预措施试验组为硫培非格司亭注射液、对照组为rhG-CSF（惠尔血），评价指标为平均治疗成本和QALYs。

表1 纳入RCT和Meta分析基本特征Tab.1 Basic characteristics of included RCTs and Meta-analysis

2.3 纳入文献质量评价

4 篇RCT［14-17］质 量 评 估 结 果 见 表2，其 中1 篇RCT［17］评分为2 分，需剔除。2 篇Meta 分析［18-19］质量评估结果见表3，得分分别为9 分和8 分，文献质量良好。1 篇药物经济学研究［20］，文献质量良好，CHEERS 量表条目达标22项。

表2 纳入RCT质量评估结果Tab.2 Quality assessment results of included RCTs

表3 纳入Meta分析质量评估结果Tab.3 Quality assessment results of included Meta-analysis

2.3 有效性评价

≥3 级中性粒细胞减少发生率：XU 等［14］研究显示，与rhG - CSF 相比，硫培非格司亭注射液可显著降低≥3级中性粒细胞减少发生率（P=0.013）。

4级中性粒细胞减少发生率：黄乐珊等［18］研究显示，与rhG-CSF 相比，硫培非格司亭注射液可显著降低患者化疗第2周期4级中性粒细胞减少发生率［RR=0.37，95%CI（0.21，0.65），P= 0.000 6］。WANG 等［19］研究显示，硫培非格司亭注射液降低4级中性粒细胞减少发生率与培非格司亭相似，差异不显著［OR= 1.91，95%CI（0.12，30.3），P＞0.05］。

FN 发生率：黄乐珊等［18］研究显示，硫培非格司亭注射液降低FN 发生率与rhG - CSF 相似，差异不显著［RR= 0.42，95%CI（0.15，1.19），P= 0.10］。WANG等［19］研究显示，硫培非格司亭注射液降低FN 发生率与培非格司亭相似，差异不显著［SMD= -1.41，95%CI（-4.84，-2.01），P=0.42］。

其他：WANG 等［15］和ZHOU 等［16］研究显示，与rhG-CSF 相比，硫培非格司亭注射液可显著缩短化疗第2周期中性粒细胞减少恢复时间、≥3级中性粒细胞减少持续时间和4级中性粒细胞减少持续时间（P＜0.001）。

2.4 安全性评价

骨痛发生率：黄乐珊等［18］研究显示，硫培非格司亭注射液骨痛发生率与rhG - CSF 相似，差异不显著［RR= 1.10，95%CI（0.48，2.51），P= 0.83］。WANG等［15］研究显示，硫培非格司亭注射液骨痛发生率与培非格司亭相似，差异不显著［OR= 1.21，95%CI（0.05，64.57），P＞0.05］。

其他：3 篇RCT［14-16］研究均显示，硫培非格司亭注射液的白细胞增多发生率和血红蛋白下降发生率与rhG-CSF 相似，差异不显著（P＞0.05）；WANG 等［15］研究显示，硫培非格司亭注射液肌痛发生率与rhG-CSF相似，差异不显著（P＞0.05）。

2.5 经济性评价

纳入的药物经济学研究［20］为2019 年的国内研究。从医保支付角度，建立短期和长期Markov 模型，计算2 个模型中患者使用硫培非格司亭注射液和rhG-CSF（惠尔血）预防发生CIN 的QALYs 和平均治疗成本。结果硫培非格司亭注射液平均治疗成本为35 019.35 元、QALYs 为9.99 年，rhG-CSF（惠尔血）平均治疗成本为39 586.24 元、QALYs 为9.75 年。提示与rhG - CSF（惠尔血）相比，硫培非格司亭注射液成本更低，收益更高，具有经济学优势。

3 讨论

CIN 是肿瘤患者化疗常见的不良反应，感染是CIN主要的并发症。肿瘤患者确诊CIN 后，需对中性粒细胞减少进行分级，并评估FN 发生率。临床将粒细胞减少程度划分为4 个等级，1～2 级为较低感染风险，3 级为重度感染风险，4 级为极重度感染风险。FN 风险因素包括化疗方案和患者。《肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治专家共识（2019年版）》［21］中指出，对高危患者或中危并伴有风险因素患者均建议G-CSF 一级预防；对首个化疗周期未使用G-CSF 而发生FN 或从第2 个化疗周期开始至后期均评估为高危/中危伴风险因素患者均建议G-CSF 二级预防。本研究中硫培非格司亭注射液和培非格司亭均为G - CSF 类长效制剂，rhG - CSF为G-CSF 类短效制剂。两类均是临床中有效预防CIN发生的常用药物，但短效类rhG - CSF 半衰期短，需多次注射，直至中性粒细胞恢复正常或接近正常。

本研究中最终纳入的6篇文献质量均良好，分析结果显示，硫培非格司亭注射液预防CIN的有效性和安全性均良好，且在国内具有一定的经济性。但本研究具有一定局限性，采用快速卫生技术评估方法对纳入的RCT、系统评价/Meta 分析和药物经济学研究进行数据整合和提取时，只可进行定性分析；硫培非格司亭注射液为我国首个创新长效G - CSF 产品，上市时间较短，文献数量较少；药物经济学研究仅1 篇，只与1 种rhGCSF作对比，且目前药品价格也在随着我国药品采购政策的改变而波动，故未来仍需对硫培非格司亭注射液预防CIN的经济性进行评估。