当归四逆汤药理作用与临床应用研究进展*

王 霞，任俊玲，孙玉然，王喜军

（黑龙江中医药大学·国家中医药管理局中医方证代谢组学研究中心，黑龙江 哈尔滨 150040）

当归四逆汤出自张仲景的《伤寒论》，“手足厥寒，脉细欲绝者，当归四逆汤主之”［1］，由当归、桂枝、白芍、细辛、通草、大枣、甘草组方。现收录于《古代经典名方目录（第一批）》［2］，方中当归养血和血，为君药；桂枝温通血脉，芍药可破阴凝［3］，二者联用破结通脉、温阳散寒，为臣药；细辛祛风散寒、可助白芍破血中之结，桂枝温经散寒，通草活血行水，为佐药；大枣与甘草合用，补中益气，可增当归养血之功，大枣减毒之效，减细辛之毒，为使药［4］。本方温通血脉、散寒止痛效果显著，最早用于止痛，凡属血虚寒凝之证［5］皆可治之，应用广泛。基于此，采用计算机检索中国知网（CNKI）数据库中1999 年至2021年关于当归四逆汤的研究，总结其化学成分、潜在药效物质基础、药理作用、临床应用，并补充其最新研究进展，为其后续研究提供参考。

1 化学成分及潜在药效物质基础

当归四逆汤的化学成分主要为有机酸阿魏酸、山楂酸等，挥发性成分桂皮醛、月桂烯等，皂苷类甘草苷等，酚类甲基丁香酚等，单萜类芍药苷等，黄酮类甘草黄酮等［6］。目前，关于当归四逆汤单味药化学成分的研究较多，但对其整体化学成分的研究相对薄弱，且多集中于高效液相色谱（HPLC）法，系统性研究较少。许金国等［7］建立了当归四逆汤的HPLC 指纹图谱，确认了其中芍药内酯苷、阿魏酸、芍药苷、甘草苷、肉桂酸、邻甲氧基桂皮醛、甘草酸、藁本内酯、细辛脂素9 种活性成分。秦霞等［8］通过谱效分析，于254 nm 波长处确认了阿魏酸、肉桂酸、芍药苷、甘草酸、甘草苷、异甘草苷6种有效成分，作为当归四逆汤抗凝血的功效成分。苗家燕等［9］建立了基于HPLC 法的特征图谱，确认了芍药苷、阿魏酸、甘草苷、甘草酸铵、细辛脂素、桂皮醛和藁本内酯7种成分，并测定了除阿魏酸、甘草苷外成分的含量，可有效反映当归四逆汤的物质基础。另外，分子对接结果表明，槲皮素可能为当归四逆汤治疗原发性痛经（PD）的药效物质基础［10］。谷艳［11］以阿魏酸、芍药苷、肉桂酸、甘草酸为指标，成功建立了当归四逆汤的质量控制方法。

当归四逆汤的单味药研究表明，其抗炎，镇痛，解痉，抗凝血、抗血栓，免疫调节，改善末梢血液循环，提高神经传导速度等药理作用可能与阿魏酸、藁本内酯、丁烯基呋内酯（当归）［12］，桂皮醛（桂枝）［13-14］，芍药苷、芍药内酯苷（白芍）［15］，甲基丁香酚、细辛脂素（细辛）［16-17］，甘草酸（甘草）［18］有关。其中，多种成分均具有抗炎作用，但目前并无大枣与通草的活性成分研究。以上研究为当归四逆汤物质基础的质量控制、药效物质基础研究及复方制剂的开发提供了科学依据。

2 药理作用

2.1 抗炎、镇痛

当归四逆汤对各种刺激诱发的致痛反应均有抑制作用，具有镇痛功效，且呈时效-量效关系［19-20］，可缓解由慢性缩窄性损伤和糖尿病导致的神经源性疼痛［21］。N-甲基-D-天冬氨酸受体2B 亚基（NR2B）具有神经保护作用［22］，在治疗慢性周围神经病变的研究中，通过影响NR2B水平［23］而发挥镇痛功效。

在类风湿关节炎的研究［24-25］中，连续给予当归四逆汤3周，可有效抑制炎性症状，保护组织免受损伤，从而达到治疗目的。魏慧玲等［26］的研究表明，当归四逆汤也可改善硬皮病的皮肤组织病理损伤程度。窦昌贵等［19］通过动物实验发现，当归四逆汤具有抗炎消肿作用。许金国等［7］通过网络药理学预测当归四逆汤通过调节癌症信号、丝裂原活化蛋白激酶信号、磷脂酰肌醇-3-羟激酶-蛋白激B 信号、瞬时受体电位通道的炎性介质等通路发挥抗炎作用。

2.2 解痉

阮叶萍等［20］的研究发现，当归四逆汤可抑制醋酸刺激腹膜肌痉挛所致疼痛，表明当归四逆汤具有一定解痉作用。周帅琪等［27］的研究发现，当归四逆汤可有效缓解肌肉痉挛。齐峰等［28］的研究发现，在PD 模型大鼠的治疗中，当归四逆汤通过降低大鼠子宫内膜中内源性前列腺素F2α含量，并促进前列腺素E2的合成，抑制子宫过度收缩，而缓解PD引起的疼痛。

2.3 抗凝血、抗血栓

当归四逆汤对延长凝血系统中凝血、凝血酶时间有积极作用［29］，产生上述抗凝血作用的有效成分为藁本内酯、当归内酯、氧化芍药苷等17 种［30］。此外，其有效成分阿魏酸可改善血液流变学指标，提示当归四逆汤可延缓血栓形成［31］。

2.4 免疫调节作用

免疫系统作为机体重要的防护屏障，有多种物质参与。当归四逆汤调节炎性反应中免疫因子表达与免疫系统中细胞活性而发挥免疫调节作用，改善疾病症状［32］。王振亮等［33］以当归四逆汤干预硬皮病模型小鼠，发现小鼠T 淋巴细胞亚群CD4+和CD8+水平明显升高，吞噬细胞活力增强。齐峰等［28］的研究发现，当归四逆汤除可调节前列腺素的合成外，也对自然杀伤细胞的活性具有增强作用。自然杀伤细胞可产生多种细胞因子，并参与免疫调节，是当归四逆汤免疫调节作用的进一步验证。

2.5 改善末梢血液循环

血液循环受阻会造成多种血管疾病，当归四逆汤的温经养血功效对多种神经血管和血液循环障碍性疾病作用良好［34］，可促进糖尿病周围神经病变良好恢复［35］，而对缺氧诱导的胰岛内皮细胞损伤的保护作用更是为缺氧条件下改善胰岛微血管和微循环障碍提供了借鉴［36］。徐东华等［37］的研究发现，当归四逆汤可改善糖尿病周围神经病变病状，证实了其扩张末梢血管、改善血液循环的功效。

2.6 提高神经传导速度

神经功能障碍是糖尿病周围神经病变的主要症状，血糖过高时糖基化终末产物（AGEs）与受体（RAGE）的结合可干扰正常神经元，造成神经损伤。周晓晶等［38］的研究发现，以当归四逆汤干预糖尿病模型大鼠，8周后可明显提升坐骨神经传导速度，并下调AGEs/RAGE 水平，保护受损神经。孙晶［39］的研究表明，当归四逆汤与甲钴胺联用能提高神经传导速度。

3 临床应用

3.1 妇科疾病

PD：指盆腔无任何明显病理改变的痛经［40］，目前西医尚未明确统一的发病机制，认为其影响因素较多，不仅与机体前列腺素、雌激素、加压素等激素的变化有关［41］，也与外部环境、饮食习惯、情绪等有关，临床多以非甾体抗炎药、口服避孕药快速缓急止痛，但其副作用也不容忽视［42］。中医认为，当归四逆汤对寒瘀引起的痛经作用良好。王素丽［43］以当归四逆汤治疗47 例寒湿凝滞型痛经，总有效率可达91.49%，可显著改善患者的疼痛症状，且疗效稳定，复发率低，安全性好［44］。网络药理学研究表明，当归四逆汤治疗PD 主要涉及花生四烯酸代谢、促分裂素原活化蛋白激酶、核苷酸结合寡聚化结构域样受体信号等炎性信号通路［10］。

子宫内膜异位症：是妇女盆腔疼痛和不孕的主导因素［45-46］，发病率占育龄妇女的10%，中医多以活血化瘀治之，口服当归四逆汤能有效降低疼痛感，总有效率可达91.54%［47］。

慢性盆腔炎：常表现为月经紊乱、腰腹疼痛，甚至不孕［48］。中医认为，慢性盆腔炎最终会形成血瘀寒凝之证［49］，临床以当归四逆汤加减治之，病症大减，且无明显不适［50］，作用机制与调节粘连相关免疫分子细胞间黏附分子1、成纤维细胞生长因子2的表达有关［51］。

3.2 外科疾病

血栓闭塞性脉管炎主要以间歇性跛行、持续性刺痛、灼热感为特点，严重可致残疾。目前，西医治疗效果不佳，中医认为其为正气不足，寒湿侵犯脉络，导致四肢缺失气血荣养。当归四逆汤主治特点与其发病机制相吻合，当归四逆汤与常规西药合用可显著改善脉络寒凝症状，提高临床疗效［52］。

3.3 内科疾病

糖尿病周围神经病变：是糖尿病患者神经营养血管损伤，诱发多元醇通路异常及神经纤维、自由基损伤导致的并发症［53］，主要特征为感觉异常及运动障碍。刘辉等［54］将其与鼠神经生长因子联用治疗糖尿病周围神经病变，疗效显著。

癌症化疗：奥沙利铂作为化疗常用药物，能有效杀伤肿瘤细胞，但外周神经毒性反应显著。有研究以当归四逆汤治之，可预防术后外周神经毒性反应的发生，减轻患者化疗痛苦，提高生活质量［55-56］。同时，一项Meta分析［57］证实了当归四逆汤的有效性与安全性。

心脏疾病：研究表明，当归四逆汤对多种类型的心脏病及心力衰竭均有疗效。冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）是脂代谢异常导致的心功能减退，中医常以“通络止痛”原则治之。当归四逆汤与常规西药合用治疗冠心病心绞痛，临床疗效显著，经济安全［58］。陈安凤等［59］的研究表明，加味当归四逆汤治疗肺心病疗效良好，未发生药品不良反应，且可明显改善心力衰竭患者的心功能与供血指标［60］。

白血病微小残留病：杨秀鹏等［61］观察了60 例急性白血病微小残留病（MRD）患者口服加减当归四逆汤后血常规指标的变化，发现MRD 转阴率由48%上升至73%，急性白血病相关特异性基因（AML1 - ETO）表达转阴，且体内白细胞、血红蛋白计数均明显提高。表明当归四逆汤对MRD 的良好作用，可改善白血病患者的生存质量。

3.4 骨科疾病

断指再植患者血管危象是其术后患指恢复的关键，一般常用抗凝、抗血栓药物预防。张来福等［62］以加减当归四逆汤辅助治疗48 例断指再植，患者患处血运状态及血管危象的发生率均显著降低，表明可提高再植体的存活率。此外，当归四逆汤对颈椎病、膝骨关节炎的改善作用显著［63-64］。

3.5 皮肤科疾病

带状疱疹后遗神经痛：属神经损伤，痛感强烈，难以忍受。目前，西医只能治疗疱疹暴发，对其后遗神经痛束手无措。文献［65-66］的研究结果显示，以当归四逆汤治疗后，患者疼痛好转，且病情未复发，为后遗神经痛的治疗提供了新思路。

慢性荨麻疹：荨麻疹难以根除，较多见，中医属“瘾疹”范畴，为体虚感受风邪所致。研究发现，患者口服当归四逆汤1 周后，瘙痒等症状大减，且无反复［67］，与西药咪唑斯汀联用，患者体内趋化因子及炎性因子水平大幅降低［68］，疗效显著。当归四逆汤对硬皮病、冻疮、痤疮等皮肤病也有良好的恢复作用［69-71］。

3.6 男科疾病

经尿道前列腺电切除术常伴寒战等症状，属阳虚寒盛的表现。以当归四逆汤治疗31 例经尿道前列腺电切除术患者，通过监测术后核心体温、平均动脉压等指标，发现寒战发生率显著降低，扩大了当归四逆汤的临床应用范围［72］。

4 展望

当归四逆汤药理作用不断扩展，通过实验研究逐步证实其抗炎、镇痛，解痉，抗凝血、抗血栓，免疫调节，改善末梢血液循环，提高神经传导速度等药理作用，临床应用范围也由妇科拓展至外科、内科、骨科、皮肤科、男科。符合血虚寒凝之证者，皆可随证灵活运用配伍，多有疗效，单用及与西药合用的药效均比单用西药有优势。当归四逆汤相关化学成分研究较少，但现有研究也可为当归四逆汤的潜在药效物质基础研究提供参考。

目前，当归四逆汤的传统煎煮方法不统一，导致药效不佳，应采取规范化煎药方法，以取得最佳临床治疗效果。相关研究目前仍以小样本的临床观察为主，缺乏大样本数据的支撑，且多集中于对疾病治疗的有效性，较少开展作用机制的深入挖掘。方中含有细辛，细辛中的毒性成分在本方配伍环境下的安全性评价尚无相关研究探索；目前的研究重点侧重于寻找新适应证，缺少对当归四逆汤全成分表征及复方质量标准的建立，应结合现代分析技术补足研究，提供实验证据，为开发出简单、高效的新成分组方提供方向。此外，在此基础上可利用中医方证代谢组学、蛋白组学等多组学研究技术进一步研究当归四逆汤的药效物质基础、入血成分及体内过程，揭示其药效的作用分子机制及复方配伍规律，归纳中药-方剂-药理作用-证候之间的内在联系，有益于阐明本方“温经散寒，养血通脉”的现代科学内涵，也为以当归四逆汤为原型的新药研究提供技术支持。