双嘧达莫治疗新型冠状病毒肺炎的研究现状与药学监护*

周 涛，李国熊

（1.重庆医药高等专科学校附属第一医院，重庆 400060； 2.中国科学院大学重庆医院，重庆 400013）

1959 年，双嘧达莫作为冠状动脉血管扩张药在德国上市，可降低冠状动脉阻力，增加冠状动脉血流量[1]。1965 年，EMMONS 等在动物实验和人体试验中证实了双嘧达莫的抗血小板作用[2-3]。1968 年，SULLIVAN 等发现双嘧达莫有益于减少心脏瓣膜置换术后血栓栓塞事件[4]，其后逐渐应用于治疗心血管疾病。由于其有“冠脉窃血”现象，故可用于心肌缺血的诊断（潘生丁试验）。20 世纪80 年代，双嘧达莫作为抗栓药广泛使用，通常和阿司匹林联用，但单用心血管获益证据有限，而后临床应用逐渐减少。双嘧达莫还具有广泛的抗病毒作用，以及诱导产生干扰素（IFN）、抗氧化、抗炎、抗栓等药理学效应，故于2020年在中国临床试验注册中心登记，用于治疗新型冠状病毒肺炎（COVID-19）。现就双嘧达莫的抗病毒作用机制、研究现状、药物相互作用、不良反应、特殊人群使用等进行探讨，并提出药物监护建议，为临床合理用药提供参考。

1 研究现状

1.1 抑制病毒复制

早在20 世纪60 年代就发现，双嘧达莫能阻滞核苷从细胞外向细胞内转运。20 世纪70 年代，TONEW 等[5]利用同位素示踪法证实了双嘧达莫能抑制尿嘧啶核苷（尿苷）向细胞内转运，同时发现其还能抑制门哥病毒在羊膜细胞（FL）和肠道L 细胞中的复制。FATA 等[6]进一步研究发现，双嘧达莫能可逆地抑制门哥病毒RNA 的复制，80 μmol/L 的双嘧达莫可抑制海拉细胞（Hela）或L 细胞中的门哥病毒噬斑形成，抑制率近100.00 %。HAY 等[7]和TENSER 等[8]通过动物模型（小鼠）发现，双嘧达莫不仅对疱疹病毒的复制有一定抑制作用，还可阻断疱疹病毒的再激活，抑制野生型疱疹病毒的活化。BARLOUGH 等[9]在细胞实验中发现，双嘧达莫可抑制猫传染性腹膜炎冠状病毒体外的复制。

核苷酸是病毒基因组快速复制的必需原料[10]。在体内，核苷酸可通过酶促反应从头合成，也可通过细胞外核苷的转运途径循环利用。由于病毒的转录和复制依赖于宿主细胞中核苷酸的来源，双嘧达莫可通过阻滞核苷的转运而抑制病毒复制，这被认为是双嘧达莫抗病毒的主要机制。

PATEL 等[11]研究发现，双嘧达莫能增强齐多夫定对获得性人类免疫缺陷病毒（HIV）的抑制作用；即使在没有齐多夫定的情况下，双嘧达莫仍能对HIV 有额外的适度抗病毒作用。这提示了阻滞核苷转运不太可能是双嘧达莫抗病毒活性的唯一机制，提示可能存在其他作用机制。

LIU 等[12]以控制新型冠状病毒（SARS-CoV-2）复制的复合物活性关键酶（Mpro）为靶标，通过自由能微扰和表面等离子体共振（SPR）分析了双嘧达莫和靶标之间的自由能和亲和力，结果提示，双嘧达莫与Mpro 的亲和力KD 值为34 μmol/L。该团队同时以氯喹作阳性对照，发现0.1 μmol/L 的双嘧达莫就能抑制非洲绿猴肾细胞系（Vero E6 细胞）上50%以上的SARS-CoV-2复制。双嘧达莫在人体的血药浓度可达3 μmol/L，因此推测双嘧达莫的治疗剂量可有效抑制感染者SARSCoV-2 的复制。但与氯喹相比，双嘧达莫的剂量依赖性抑制作用不太明显，表明其抑制机制可能与氯喹不同。双嘧达莫抗病毒的体外及动物实验研究归纳见表1。

1.2 诱导IFN 产生

早在20 世纪80 年代，GALABOV 等[13-14]在体外实验中率先发现双嘧达莫能诱导小鼠腹膜白细胞产生INF；随后的小鼠体内实验发现，给小鼠灌胃单次剂量12.5 ～100.0 mg / kg 时，显示出较高的INF 诱导活性，血液中INF 峰值滴度48 h 达2 048 ～4 096 U/mL，一直持续到给药后第5 天；在小鼠腹膜白细胞和L 细胞中分别诱导出IFN-α 和IFN-β。LIU 等[12]在水疱性口炎病毒（VSV）感染的肺炎小鼠模型中发现，双嘧达莫不仅可促进Ⅰ型INF 生成，还能提高小鼠的存活率。

一项40 名健康志愿者参加的人体试验结果显示，单次口服双嘧达莫（100 mg）后24 ～48 h 血液中IFN 达峰值（958.0±23.5）U/mL[15]。KONSTANTIONV 等[16]研究发现，双嘧达莫在红斑狼疮患者体内诱导出IFN-α。MANCUSO 等[17]将双嘧达莫用于尖锐湿疣的治疗，将26 例患者在标准电凝固治疗基础上随机分为双嘧达莫组和安慰剂组，双嘧达莫剂量100 mg，每周1 天给药，1 天2 次，口服，连续治疗4 个月，随访6 个月，结果双嘧达莫组尖锐湿疣治愈时间显著缩短，且复发次数显著减少。

一项Meta 分析[18]显示，鼻内给予IFN 对实验性感冒具有较好的预防作用（防护率46%，37% ～54%），对自然感冒的防护作用较弱（防护率24%，21% ～27%），均显著高于安慰剂。但安全性问题使其难以被广泛使用，长期用INF 预防社区感冒会导致流鼻血（OR 4.52，3.78 ～5.41）。双嘧达莫对自然感冒亦有预防作用（防护率49%，30% ～62%），抗病毒特性且耐受性均良好。双嘧达莫抗病毒的人体研究见表2。

1.3 抗氧化作用

双嘧达莫已被证明具有潜在的抗氧化活性。除了对偶氮化合物产生的过氧自由基脂质氧化表现出抗氧化活性外，IULIANO 等[19]还观察到双嘧达莫既可防止花生四烯酸胶束在水溶液中的氧化，又可防止亚油酸甲酯在有机溶剂中的氧化。与维生素E 不同，双嘧达莫既能清除亲水性自由基，又能清除疏水性自由基。推测双嘧达莫的特殊抗氧化性能可解释其血管舒张和抗血小板作用。随后他们使用3 种不同的化学氧化方法，通过几种氧化监测方法证实了双嘧达莫的抗氧化活性，得出抗氧化活性由大到小顺序为双嘧达莫、普罗布考、维生素C、α-生育酚[20]。双嘧达莫抑制氧化应激的作用可影响多种病理生理过程，因此潜在可应用于多个领域，包括动脉粥样硬化、血栓形成、中枢神经系统相关疾病和癌症等。COVID-19 的病理机制存在过激的免疫反应，以及由此导致的大量自由基损伤器官，还存在氧化应激自由基堆积，引起细胞膜脂质过氧化，改变细胞膜通透性，使结构蛋白受损，并与胞内核酸反应而使细胞死亡，造成诸如呼吸衰竭、心力衰竭、肝衰竭等器官病变[21]。因此，双嘧达莫的抗氧化作用，可清除过多的自由基，有利于COVID-19 的治疗。

表1 双嘧达莫抗病毒的体外及动物实验研究

表2 双嘧达莫抗病毒的人体研究

1.4 抗炎作用

大量研究表明，双嘧达莫具有抗炎作用。WEVRICH等[22]通过细胞实验发现，双嘧达莫能抑制由脂多糖刺激人单核细胞产生的趋化蛋白-1（MCP-1）和基质金属蛋白酶9（MMP-9）。双嘧达莫还可在人外周血单核细胞上降低肿瘤坏死因子（TNF）和佛波酯（PMA）诱导的MMP-9 活性和蛋白的释放，以及MMP-9 mRNA的表达[23]。一项随机双盲对照人体试验中，双嘧达莫（每天口服200 mg）或安慰剂治疗7 d 后，再静脉注射大肠杆菌内毒素，结果双嘧达莫组抗炎性细胞因子白细胞介素10（IL-10）释放增加了274%，而促炎性细胞因子TNF-α 和白细胞介素6（IL-6）显著减少[24]。因此，双嘧达莫的这些抗炎特性可能对COVID-19 引起的“细胞因子风暴综合征”[25]有潜在治疗作用。

1.5 抗血栓作用

双嘧达莫为磷酸二酯酶抑制剂，可激活腺苷酸环化酶，提高血小板内环磷酸腺苷（cAMP）水平，从而抑制血小板聚集；并可强化前列环素作用，抑制血栓素A 的合成，刺激前列环素释放，延长血小板寿命，抑制血小板黏附，临床主要用于抗血栓形成和防治血栓性疾病。

最新COVID-19 患者的尸检和穿刺组织病理报告显示，肺泡隔血管充血、水肿，可见单核和淋巴细胞浸润及 血 管 内 透 明 血 栓 形 成[26]。ZHENG 等[27]报 道 ，COVID-19 患者血小板数量明显减少，提示存在微循环障碍，可能的原因是弥漫性血管内凝血（DIC）和肺部出现广泛凝血。因此，临床应及时增加抑制血小板活化、防栓、溶栓药物，双嘧达莫不失为一种选择。LIU 等[12]观察到124 例COVID-19 患者中，有77 例凝血酶原时间延长，27 例纤维蛋白原水平和26 例D-二聚体水平升高，进一步证实了高凝状态可能在COVID-19 患者中常见。该研究中同时还将22 例COVID-19 患者在标准治疗（利巴韦林、甲泼尼龙、氧疗和营养支持治疗）基础上分为双嘧达莫组和对照组进行研究，双嘧达莫组按每日150 mg、分3 次口服、连续7 d。结果双嘧达莫组的淋巴细胞计数呈持续增加趋势，血小板显著增加，而D-二聚体水平处于平稳状态，对照组D-二聚体水平则显著增加。这表明双嘧达莫能有效缓解COVID-19 患者的高凝状态，但该临床研究是回顾性分析，样本量小，需要更多的随机对照数据进一步验证。

2 安全性与用药监护

2.1 不良反应与药学监护建议

目前上市的双嘧达莫口服制剂有2 种，即速释剂型（双嘧达莫分散片，通常为每天3 次，每次50 ～100 mg）和缓释剂型（阿司匹林25 mg 和双嘧达莫200 mg 的单片复方制剂，每日2 次）。而双嘧达莫注射液多用于心肌缺血的药物诊断试验。

双嘧达莫能扩张外周血管，最显著的不良反应为头痛[28]。在ESPS-2 和ESPRIT 大型临床试验中发现，不良反应发生率最高的也是头痛[29-30]。一项针对55 岁及以上年龄接受阿司匹林联合双嘧达莫治疗的受试者研究发现，单次给药后头痛的发生率为39.7%，女性明显高于男性（49.6%比28.6%）[31]。双嘧达莫引起的头痛大多是自限性的，7 d 内逐渐减轻，对乙酰氨基酚与安慰剂治疗无显著差异。双嘧达莫还有一个常见的不良反应是消化道不适和腹泻。

双嘧达莫可通过血管扩张引起“冠状动脉窃血”现象，诱发冠状动脉缺血。这种现象通常发生在采用注射途径给药时，注射双嘧达莫的“窃血”原理被用于诊断冠状动脉缺血，但目前基本被冠状动脉血管CT 成像和冠状动脉造影术替代，已很少使用。2002 年，美国心脏病学会/美国心脏协会针对慢性稳定型心绞痛患者的治疗指南建议，稳定型心绞痛患者避免使用双嘧达莫[32]。双嘧达莫有致出血风险，ESPS-2 研究中单用双嘧达莫的出血事件发生频率与安慰剂相当，不增加阿司匹林的出血风险[29]，该研究中总体出血和胃肠道出血事件明显与阿司匹林相关。双嘧达莫的不良反应与药学监护建议见表3。

2.2 药物相互作用及药学监护建议

双嘧达莫涉及相互作用的包括药物和食物。双嘧达莫可抑制红细胞对腺苷的摄取，增强腺苷的作用，因此应避免与腺苷类联用；多种维生素（A，D，E，K）、叶酸和铁也会增强双嘧达莫的扩血管或抗血小板作用，需密切监测。茶碱是腺苷受体拮抗剂，能快速逆转双嘧达莫的作用，因此使用双嘧达莫时，科室应备有氨茶碱注射液。发生双嘧达莫中毒时，应立即在30 ～60 s 内静脉注射50 ～250 mg 氨茶碱。接受双嘧达莫治疗期间，应嘱患者避免饮用咖啡和茶。

表3 双嘧达莫的不良反应与药学监护建议

表4 双嘧达莫的药物相互作用所致风险与药学监护建议

一些具有抗血小板作用的药物如P2Y12 抑制剂、非甾体类抗炎药（NSAIDs）、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），可能增强双嘧达莫的抗血栓作用。但一项Meta 分析结果显示，阿司匹林联合双嘧达莫治疗，有利于减少中风的复发，且不会增加出血事件[33]，但应避免双嘧达莫与阿司匹林、氯吡格雷三联使用[34]，双嘧达莫与替格瑞洛联用，出血风险会增加。肝素类、溶栓类药物会显著增加出血风险，应避免联用。此外，双嘧达莫有降低血压、心率的作用，临床需特别注意患者血压和心率的变化。双嘧达莫经胆汁排泄，应密切关注合并使用其他通过胆汁排泄的药物，如红霉素等大环内酯类、林可霉素类、利福平、头孢哌酮、头孢曲松、匹伐他汀、非那雄胺、吗啡、洋地黄等，可能会竞争地排泄导致血药浓度过高。双嘧达莫的药物相互作用所致风险与药学监护建议详见表4。

2.3 用于特殊人群的药学监护建议

COVID-19 在人群中普遍易感，尤其是老人及有基础疾病者，儿童及婴幼儿也有发病。美国老年医学会发布的2019 年版《老年人潜在不当用药Beers 标准》[35]建议，双嘧达莫速效制剂可能引起直立性低血压，不推荐用于65 岁及以上老人。儿童推荐2 ～5 mg /（kg·d），分3 次服用，最大剂量100 mg[36]。

表5 COVID-19 特殊人群使用双嘧达莫的药学监护建议

双嘧达莫口服吸收后在肝脏与葡糖醛酸结合，通过胆汁分泌，以原形通过粪便排泄，因此肝肾功能不全患者无需调整用量，但双嘧达莫与血浆蛋白结合力高（91% ～99%），透析不能清除，故透析患者禁用。COVID-19 特殊人群使用双嘧达莫的药学监护建议见表5。

3 结语

双嘧达莫曾广泛应用于心血管领域，但其具有广谱抗病毒、诱导干扰素、抗氧化、抗炎、抗血栓等多种药理功效，有望成为COVID-19 的潜在治疗药物，特别是有凝血功能异常或不能耐受其他抗病毒药物者，具有实用、价格低廉的特点。在使用该药时，应密切关注不良反应、药物相互作用、特殊人群用药。临床药师在用药过程中应做好药学监护，并将药学监护建议提供给临床医师，为患者提供优质的药学服务。