老年非瓣膜性心房颤动应用利伐沙班抗凝的安全性研究

崔晓超，李昌义

（1.首都医科大学附属北京安贞医院药事部；2.首都医科大学附属北京安贞医院心血管内科，北京 100029）

非瓣膜性心房颤动的患者主要表现为心房快且无序的搏动，发病与风湿性心脏病有关，部分患者发病因为甲状腺功能亢进，对患者的心排血量影响较大[1]。非瓣膜性心房颤动患者的心房收缩能力降低，容易导致血液在右房淤积，致使患者发生血栓形成的风险加大，尤其是老年非瓣膜性心房颤动患者容易发生卒中，稍有不慎便会对患者的生命安全造成威胁[2]。目前，针对非瓣膜性心房颤动的主要治疗手段是抗凝治疗，临床通常为患者使用血小板聚集抑制剂，以避免患者血栓形成，对患者的病情起到良好的控制效果；但临床用药要注重安全性，因为患者可能出现出血事件，或者发生缺血性脑卒中等，危及患者的生命安全。利伐沙班是一种Xa 因子抑制剂，能在抗凝血酶Ⅲ上发挥抑制活性，研究显示该药能用于非瓣膜性心房颤动患者的病情控制[3]，但关于用药安全性的研究较少。本文对600 例老年非瓣膜性心房颤动患者的临床资料展开探讨，探讨利伐沙班抗凝效果和用药安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年1 月至2020 年12 月于首都医科大学附属北京安贞医院进行治疗的非瓣膜性心房颤动老年患者600 例为研究对象，根据治疗药物将患者分成对照组与研究组。将接受华法林抗凝治疗的非瓣膜性心房颤动患者300 例设为对照组，将接受利伐沙班抗凝治疗患者300 例设为研究组。对照组中男性患者150 例、女性患者150 例；年龄63~79岁，平均年龄（72.35±4.16）岁；病程2.1~5 年，平均病程（4.09±0.10）年；LVEF 44%~62%，平均LVEF（50.85±7.05）%；B 型钠尿肽102~809 μg/L，平 均B 型 钠 尿 肽（409.31±213.32）μg/L； 肌酐清除率33~57 mL/min， 平均肌酐清除率（50.35±3.31）mL/min。研究组中男性患者151例、女性患者149 例；年龄62~79 岁，平均年龄（72.31±4.12）岁；病程2~5年，平均病程（4.02±0.09）年；LVEF 43%~62%，平均LVEF（50.83±7.04）%；B 型 钠 尿 肽100~800 μg/L， 平 均B 型 钠 尿 肽（409.27±313.29）μg/L；肌酐清除率32~56 mL/min，平均肌酐清除率（50.34±3.29）mL/min。患者及家属对本研究内容知晓并签署知情同意书。本研究已取得首都医科大学附属北京安贞医院医学伦理委员会批准。纳入标准：①符合非瓣膜性心房颤动相关诊断标准[4]；②具有正常的沟通能力，愿意配合治疗和随访。排除标准：①既往有脑卒中史；②合并血液系统疾病；③既往有外伤史；④存在良、恶性肿瘤性疾病；⑤合并肝、肾功能不全。

1.2 治疗方法 对照组：采用华法林（河南中杰药业有限公司，国药准字H19993692，规格：

2.5 mg）治疗，3 mg，1 次/d。每3 d 检测患者的国际标准化比值（INR），根据患者的INR 变化调整用药剂量，保持每次降低用药剂量0.75 mg，检测患者的INR 为2.0~3.0 时，保持用药剂量持续治疗，3 次检测INR 均值符合标准，之后每月检测1次INR。研究组：采用利伐沙班（Bayer Pharma AG，批准文号J20180075，规格：10 mg）抗凝治疗，15 mg/次，1 次/d。两组患者均随访1 年。

1.3 观察指标 ①观察患者出血及栓塞事件发生率，统计发生例数，计算构成比，公式为：发生例数/总例数×100%。②取患者清晨空腹肘静脉血2 mL 为样本，转速为3 000 r/min，离心处理5 min，检测患者凝血指标[凝血酶时间（TT）、部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）]和糖类抗原125（CA125）、血小板活化因子（PAF）水平，PAF 以酶联免疫法检测，CA125 用电化学发光法检测，使用器械进行检验。③检查患者的心功能指标，包括左室射血分数（LVEF）、冠状动脉左前降支内径（LAD），使用超声仪器（荷兰皇家飞利浦电子集团，型号：IU22）进行检验。

1.4 统计学分析 用SPSS 26.0 统计学软件检验资料，计数资料用[例（%）]表示，行χ2检验；计量资料用（±s ）表示，行t检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者出血事件发生情况比较 研究组患者出血事件发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者出血事件发生情况比较[例（%）]

2.2 两组患者栓塞事件发生情况比较 研究组患者栓塞事件发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者栓塞事件发生情况比较[例（%）]

2.3 两组患者凝血指标水平比较 研究组患者TT、APTT 短于对照组，FIB 低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者凝血指标水平比较（±s ）

表3 两组患者凝血指标水平比较（±s ）

TT：凝血酶时间；APTT：活化部分凝血活酶时间；FIB：纤维蛋白原。

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2.4 两组患者CA125 和PAF 水平比较 研究组患者的PAF 和CA125 水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者CA125 和PAF 水平比较（±s ）

表4 两组患者CA125 和PAF 水平比较（±s ）

CA125：糖类抗原125；PAF：血小板活化因子。

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2.5 两组患者心功能指标比较 研究组患者的心功能指标均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表5 两组患者心功能指标比较（±s ）

表5 两组患者心功能指标比较（±s ）

LVEF：左室射血分数；LAD：冠状动脉左前降支内径。

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2 讨论

非瓣膜性心房颤动疾病主要为患者心房呈快而无序的搏动，对患者心排血量的影响较大[5]。研究显示，非瓣膜性心房颤动的患者心房呈现为无效收缩的状态，导致心室不能有效充盈，心室率规则明显异常，致使患者心动过缓或过速等[6]。如果患者有快速心室率，则患者的心排血量显著减低，通常降低程度超过30%，这对患者的身体健康影响较大[7]。非瓣膜性心房颤动的患者心房收缩功能显著降低，导致血液在患者的右心房淤积，患者继发其他病情的风险显著增加，比如形成血栓造成栓塞事件，或造成严重的出血事件[8-9]，导致患者的死亡率明显升高。

目前临床针对非瓣膜性心房颤动的临床治疗主要是使用抗凝药物，因为非瓣膜性心房颤动患者的心房有收缩活动不规则的问题，患者有发生心房血栓风险，而心房血栓形成后极易出现血栓脱落的情况，这时患者会出现缺血性脑卒中或直接导致患者失去生命，所以患者要长期使用抗凝药物进行治疗，以减小患者发生栓塞的风险[10]。华法林是一种常用的口服抗凝药，用药后能对患者体内的维生素K 起到拮抗作用，阻止维生素K 促患者体内凝血因子合成，使凝血因子不能活化，防止凝血酶对血小板聚集起到诱导作用，通过此机制能有效减小患者血栓形成的风险。华法林抗凝治疗过程中要定期检测患者的INR，根据患者的INR 水平变化进行华法林用药剂量调整。但相较于利伐沙班，华法林的抗凝效果会因患者的日常饮食干扰而降低，同时患者发生出血的风险较大或会增加患者发生脑卒中的风险[11-12]。老年非瓣膜性心房颤动患者大多数有基础疾病，尤其是原发性心血管疾病的患者，其血液发生高凝状态的风险大，血流速度明显降低，导致患者的左心房出现明显的压力增大情况，说明非瓣膜性心房颤动患者临床治疗要注重患者凝血功能的改善，这对患者的病情控制有着积极作用。

本研究采用利伐沙班治疗非瓣膜性心房颤动老年患者的效果较为显著，患者TT、APTT 和FIB 等凝血指标改善显著，水平纠正到正常范围或参考范围，CA125 和PAF 水平明显降低，研究组出血事件发生率、栓塞事件发生率低于对照组，患者的心功能得到更为有效改善（均P＜0.05），说明利伐沙班的用药安全性高，可有效纠正患者的凝血功能和改善机体状况。利伐沙班属于口服抗凝药，用药后患者的凝血因子Xa 激活得到显著抑制，能起到阻止凝血酶生成的作用。研究显示该药能靶向性发挥抗凝作用，口服的药物利用率较高。相较于华法林而言，利伐沙班的临床用药方法简单，患者仅需每天用药1 次，食物对药物效果的影响较小，坚持用药能有效维持抗凝效果；由于该药有靶点专一的抗凝特点，所以患者用药后发生出血的风险会显著降低[13]。用药后患者的凝血功能改善显著，血流速度有效改善，血液阻滞沉积的情况得以纠正，这时患者的左心房泵血功能有效恢复，尤其是左心房扩张重构得到显著控制，研究显示这对非瓣膜性心房颤动患者病情进展控制和延缓有着良好作用。本次用利伐沙班治疗的非瓣膜性心房颤动老年患者CA125 和PAF 水平显著降低，前者作为肿瘤标志物，可用于诊断心力衰竭，而心力衰竭患者CA125 水平高时，房颤的发生率明显升高；后者对血小板活化有一定的刺激作用，水平降低能抑制患者体内的血小板凝集，抑制患者血栓形成，能有效控制非瓣膜性心房颤动患者的病情。相较于华法林，利伐沙班对非瓣膜性心房颤动老年患者的凝血功能改善明显，可显著降低患者的CA125、PAF 水平，用药方便，且不会导致患者出现严重的出血及栓塞事件[14-15]。

综上所述，对老年非瓣膜性心房颤动患者应用利伐沙班抗凝的安全性明显，能有效改善患者的凝血功能，抑制患者发生血栓形成，减少患者发生各种不良事件的风险。