个体化治疗慢性丙型病毒性肝炎合并肺结核患者疗效及安全性分析

李 芬，李 良，莫雨灵，傅小凡，雷任国，郑子玉

（南宁市第四人民医院肝科，广西南宁 530023）

目前，全球感染丙型肝炎病毒（HCV）的人数约1.85 亿，每年大概有35 万人因HCV 感染的相关性疾病死亡[1]。而我国慢性HCV 感染约1 000 万人[2]，HCV 感染是肝硬化、肝癌的重要原因之一[3]。如果不及时治疗，15%~30%患者在感染20~30 年后进展为肝硬化、肝癌[4]。根据世界卫生组织的统计结果分析，全球约有2 000 万结核病患者，并且每年大概有300 万人死于该病[5]。临床上慢性丙型肝炎病毒感染合并肺结核较为常见。药物性肝损害（DILI）是抗结核药物最常见的不良反应之一，其发生率大概为16%~30%[6]。有研究报道，HCV 阳性患者抗结核治疗过程中肝损害发生率约为26.7%[7]。而慢性丙型肝炎作为结核病患者合并药物性肝炎的危险因素，能使慢性丙型肝炎合并肺结核病患者肝损害的发生率较未合并慢性丙型肝炎者增加5 倍[8]。为了探讨直接抗病毒药物（DAAs）联合抗结核药物对慢性丙型病毒性肝炎合并肺结核患者的疗效及安全性，本研究观察了80 例慢性丙型病毒性肝炎合并肺结核患者采用不同治疗方案后的肝损伤情况变化、肝硬度情况及不良反应发生情况等，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018 年6 月至2021 年1 月广西壮族自治区南宁市第四人民医院收治的慢性丙型病毒性肝炎合并肺结核患者80 例，将患者按随机数字表法分成两组（对照组和研究组），各40 例。对照组患者中男性26 例，女性14 例；年龄22~70 岁，平均年龄（44.6±8.3）岁。对照组患者中男性29 例，女性11 例；年龄24~71 岁，平均年龄（45.3±6.5）岁。两组患者年龄等一般资料及总胆红素（TBil）等其他基础情况（见表1）比较差异无统计学意义（P＞0.05），可比。此研究均得到患者及家属同意且签署知情同意书，本研究经广西壮族自治区南宁市第四人民医院医学伦理委员会审核批准。纳入标准：①慢性丙型病毒性肝炎诊断符合我国《丙型肝炎防治指南》[9]的诊断标准。肺结核诊标准符合《肺结核诊断和治疗指南》（2015 年更新版）[10]的诊断标准，均为初治患者。②基线检测丙肝患者基因型1b 及RNA 阳性。③肝功能检测谷丙转氨酶（ALT）＜2 倍正常值，TBil＜2倍正常值。排除标准：①既往接受过DAAs 类药物抗丙肝病毒治疗。②既往有结核药物耐药病史。③合并乙型肝炎病毒（HBV）、人类免疫缺陷病毒（HIV）等病毒感染。④合并肝硬化、肝癌。⑤合并免疫功能异常。

表1 两组患者基础情况比较（±s ）

表1 两组患者基础情况比较（±s ）

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1.2 治疗方法 对照组患者采用2HRZE/4HR 标准方案治疗，强化期予口服异烟肼（北京中新药业股份有限公司，国药准字H13022187，规格：100 mg）、利福平（上海信谊万象药业股份有限公司，国药准字H3102003，规格：0.15 g）、吡嗪酰胺（沈阳红旗制药有限公司，国药准字H21022354，规格：0.25 g）、乙胺丁醇（特一药业集团股份有限公司，国药准字H44023635，规格：0.25 g）治疗2 个月，巩固期予异烟肼、利福平治疗4 个月。停药后予索磷布韦维帕他韦（爱尔兰Gilead Sciences Ireland UC 片， 批 准 文 号H20180024， 规 格：400 mg ∶100 mg）抗丙型肝炎病毒治疗3 个月。研究组患者采用3HLZE/4HR，强化期予口服异烟肼、左氧氟沙星（江苏亚邦爱普森药业有限公司，国药准字H20058258，规格：0.1 g）、吡嗪酰胺（沈阳红旗制药有限公司，国药准字H21022354，规格：0.25 g）、乙胺丁醇治疗2 个月，巩固期予异烟肼、利福平治疗4 个月。起始治疗同时联合口服索磷布韦维帕他韦抗丙型肝炎病毒治疗3 个月。H:异烟肼片300 mg/d，R：利福平胶囊，450 mg/d；Z：吡嗪酰胺片，1 250 mg/d；E：乙胺丁醇片，750 mg/d；L：左氧氟沙星：400 mg/d；索磷布韦维帕他韦，1 片/d。抗结核治疗过程均予以复方甘草酸苷片（乐普药业股份有限公司，国药准字H20073723，规格：25 mg）护肝治疗。

1.3 观察指标 ①肝损伤发生情况。慢性丙型病毒性肝炎临床治愈定义HCV RNA 检测阴转。肝损伤发生情况根据DILI 严重程度分级进行评价：0 级（无肝损伤）：患者可耐受暴露药物，无肝毒性反应；1 级（轻度肝损伤）：多数患者可适应，可有或无虚弱、乏力、厌食、黄疸、恶心、右上腹痛、皮疹、瘙痒或体重减轻等症状，血清ALT 和（或）碱性磷酸酶（ALP）呈可恢复性升高，总胆红素（TBil）＜2.5 ULM，且低强度抗凝组国际标准化比率（INR）＜1.5；2 级（中度肝损伤）：上述症状可有加重，血清ALT 和（或）ALP 升高，TBil＞2.5 ULM，或虽无TBil 升高但INR＞1.5；3 级（重度肝损伤）：上述症状进一步加重，需要住院治疗或住院时间延长，血清ALT 和（或）ALP升高，TBil ≥5 ULM，伴或不伴INR ≥1.5；4 级（ALF）：可同时出现腹水或肝性脑病或与DILI 相关的其他器官功能衰竭，血清ALT 和（或）ALP升高，TBil ≥10 ULM 或每日上升≥10 mg/dL；5 级（致命）：即因DILI 死亡，或需接受肝移植才能存活。除0 级外，发生其余各级均为出现肝损伤。肝损伤发生率是除0 级外的患者例数占总例数百分比。②肝硬度。采用肝胆彩超的肝硬度检测来进行检查，如果肝硬度在2.8~7.0 kPa，提示肝硬度正常。如果是7.0~9.5 kPa，提示肝有纤维化的可能。如果在9.5~12.5 kPa，提示肝有严重纤维化的可能。如果硬度值超过了12.5 kPa，提示有发生肝硬化的可能性。③有效性。肺结核治疗疗效根据中华医学会结核病学分会提出相关标准[10]进行评判：经治疗，患者肺结核症状及体征基本消失，病灶钙化基本吸收，痰涂片结核分枝杆菌阴性，为显效；经治疗，患者肺结核症状及体征明显改善，病灶钙化吸收1/2，痰涂片结核分枝杆菌阴性，为有效；经治疗，患者肺结核症状及体征无明显改善甚至加重，痰涂片结核分枝杆菌阳性，为无效。总有效率=[（显效+有效）例数/总例数]×100%。④不良反应。包括消化道症状、血肌酐升高、过敏反应、周围神经毒性、骨髓抑制。不良反应发生率=不良反应发生例数/总例数×100%。

1.4 统计学分析 所得数据采用SPSS 20.0 软件进行分析，计量资料用（±s ）表示、行t 检验，计数资料用[例（%）]表示，行χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者肝损伤情况对比 观察组患者肝损伤发生率显著低于对照组，两组对比差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者肝损伤情况对比[例（%）]

2.2 两组患者肝硬度变化评定 两组患者肝硬度基线值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者完成治疗时及治疗结束后3 个月肝脏硬度值与基线值比较，均明显下降（P＜0.05），而观察组治疗完成时及结束后3 个月均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者肝硬度变化比较（kPa，±s ）

表3 两组患者肝硬度变化比较（kPa，±s ）

与基线值比较，*P＜0.05。

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2.3 两组患者治疗有效率对比 观察组患者治疗有效率显著高于对照组，两组对比差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者治疗有效率对比[例（%）]

2.4 两组患者不良反应情况对比 观察组患者不良反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表5 两组患者不良反应情况对比[例（%）]

3 讨论

丙型病毒性肝炎合并肺结核是临床上常见的疾病。丙型病毒性肝炎是由于感染了HCV 导致，会直接影响患者的肝功能。而肺结核也是临床常见的疾病，由结核菌感染导致，属于慢性呼吸道传染性疾病的一种，在早期并无明显的临床症状和体征。临床往往通过定期X 线对疾病的发展进行评估。肺结核患者的恢复和康复过程，也是需要临床重视的，如果患者病情好转则无需卧床休息，但是如果患者出现咯血等情况，则需要全天卧床休息[11-12]。此外，要注意该病的传染性，在病毒携带者咳出的飞沫中含有很多结核菌，因此临床要积极进行治疗，避免传播。

进入DAAs 治疗时代以来，因DAAs 几乎适用于各种类型的丙肝患者[13]，也就是即使在肝硬化甚至肝功能失代偿的患者中也可以应用，这使得更多的此类患者看到治疗的希望。然而，新的问题也随之而来：由于DAAs 药物可能影响有机阴离子转运肽（OATP）、P-gp、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）等转运蛋白或细胞色素酶CYP 家族，因此与很多药物间存在药物相互作用风险（DDIs）。如通过诱导或抑制CYP450 影响药物代谢进而导致药物暴露水平异常。鉴于此，我国指南推荐，使用DAAs 治疗HCV期间应停止有相互作用的合并用药，或者转换为具有较少相互作用的合并用药[14]。同时欧洲肝脏研究学会（EASL）指南也指出，对所有接受DAAs 治疗的HCV 患者，在其治疗期间需停用具有DDI 的合并药物，或换用另一种潜在DDI 风险较小的合并用药[15]。而抗结核治疗的标准化疗方案中利福平及利福喷丁皆有可能与DAAs 间产生DDI，导致DAAs 与标准的抗结核方案无法同时实施。应用DAAs 治疗HCV的同时加用与DAAs 之间无DDI 效应或DDI 效应相对较小的抗结核方案（异烟肼、左氧氟沙星、乙胺丁醇等）治疗肺结核。因DAAs 疗程较短（3~6 个月），在控制肺结核病情的基础上完成HCV 治疗疗程后，再改用抗结核标准治疗方案[异烟肼、利福平（或利福喷丁）、吡嗪酰胺、乙胺丁醇]继续治疗肺结核同时辅以护肝治疗，以此使整个治疗过程顺利进行，解决实际临床问题。

本文的研究中，观察组患者肝损伤发生率均显著低于对照组；两组患者完成治疗时及治疗结束3 个月肝脏硬度值与基线值比较，均有明显下降，而观察组治疗完成时及结束后3 个月均低于对照组；观察组患者治疗有效率显著高于对照组，不良反应发生率明显低于对照组（均P＜0.05）。这说明，强化期口服异烟肼、左氧氟沙星、吡嗪酰胺、乙胺丁醇治疗3 个月，巩固期口服异烟肼、利福平治疗4 个月的效果显著；起始治疗同时联合丙通沙抗丙型肝炎病毒治疗3 个月治疗效果显著，安全性高。左氧氟沙星属于喹诺酮类药物，具有较强的抗菌作用[16]，它是氧氟沙星左旋体，对细菌DNA 旋转酶的活性起抑制作用，从而对细菌DNA 的合成和复制起到抑制作用。将左氧氟沙星与异烟肼、乙胺丁醇联合使用，不会产生耐药性，并且会大大降低临床不良反应的发生率，能够在第一时间将患者的病情进行控制、加速临床症状的消除[17]。

综上所述，3HLZE/4HR 标准方案治疗同时联合DAAs 治疗慢性丙型病毒性肝炎合并肺结核患者疗效显著，适合在临床进行实施和开展。