类风湿关节炎患者地塞米松戒断综合征2例并文献复习

张丽琼 田源

[摘要]地塞米松戒断综合征是指使用地塞米松数月或更长时间停药后所产生的全身多系统的临床表现。目前国内对该病的报道较少。医务工作者经常忽视糖皮质激素戒断综合征（GCWS），尤其对于选择糖皮质激素维持治疗的类风湿关节炎（RA）患者，突发疾病住院中断激素治疗，临床表现复杂，诊断难度大，患者住院时间延长。通过报道2例长期服用小剂量地塞米松的 RA 患者并发髋臼骨折和空腔脏器穿孔的诊治经过，结合文献对 GCWS 的临床表现发生机制、诊断、治疗用药品种选择和围手术期 GCWS 品种选择进行探讨，以提高医务工作者对 GCWS 的认识。

[关键词]糖皮质激素;戒断综合征;停药反应;类风湿关节炎;地塞米松

[中图分类号] R453[文献标识码] A [文章编号]2095-0616（2022）10-0193-04

Dexamethasonewithdrawalsyndromein 2 patientswith rheumatoid arthritis and literature review

ZHANGLiqiongTIANYuan

Department of Pharmacy， the Second People's Hospital of Qujing City， Yunnan， Qujing 655000， China

[Abstract] Dexamethasone withdrawal syndrome refers to the clinical manifestations of multiple systems throughout the body that occur after several months or longer of dexamethasone withdrawal. At present， there are few reports on this disease in China. Glucocorticoid withdrawal syndrome （GCWS） is often overlooked by medical workers， especially in patients with rheumatoid arthritis （RA） who choose glucocorticoid maintenance therapy. If hormone therapy is interrupted during hospitalization due to sudden illness， the clinical manifestations will be complex and the diagnosis will be difficult， which will prolong the hospitalization time of patients. This paper reports the diagnosis and treatment of two patients with RA complicated with acetabular fracture and perforation of hollow organs after long-term administration of low-dose dexamethasone. In order to improve the understanding of GCWS among medical workers， the literature was combined to investigate the mechanism of clinical manifestations， diagnosis， therapeutic drug selection and perioperative GCWS variety selection.

[Key words] Glucocorticoid; Withdrawal syndrome; Withdrawal reaction; Rheumatoid arthritis; Dexamethasone

類风湿关节炎（rheumatoid arthritis， RA）是一种自身免疫疾病，以侵蚀性关节炎为主要临床表现。RA 一经确诊，即需结合病情活动性、严重性和进展采取单用或两种及以上缓慢作用的抗风湿药联合。若关节疼痛明显，同时可加用非甾体抗炎药和植物药，也可加用小剂量糖皮质激素。如最初抗风湿方案治疗未能达标，或存在有预后不良因素时应考虑加用生物制剂[1]。RA 的标准治疗给患者和家庭带来巨大的经济负担。因此，在乡村，地塞米松等糖皮质激素成了治疗类风湿关节炎的首选药物，其经济易得且疗效显著。糖皮质激素有强大的抗炎作用，能迅速缓解关节肿痛症状和全身炎症。但由此引发的糖皮质激素依赖和戒断问题也尤为突出，目前国内对糖皮质激素戒断综合征（glucocorticoids withdrawal syndrome， GCWS）的研究报道较少。通过报道2例长期服用地塞米松治疗的 RA 病例住院的诊治经过，对 GCWS 临床表现的发生机制、GCWS 的诊断和药物治疗进行探讨和文献回顾，现报道如下。

1病例资料

1.1案例1

晏某，女，51岁，体重55 kg，身高156 cm，农民，因“右髋部疼痛2个月，加重伴活动受限1周”于2019年10月11日入院，患“类风湿性关节炎”十余年，平素规律口服“醋酸地塞米松片1片（天津力生制药股份有限公司，国药准字 H12020122，规格：0.75 mg），1次/d”治疗，自2019年10月6日外院住院即停服该药。患“胃炎”4年，余无特殊。入院体温36.5℃，脉搏84次/min，呼吸21次/min，血压94/56 mmHg。2019年10月12日胸部CT示左肺上叶、双肺下叶少许慢性炎性灶，双肺胸膜增厚、粘连。白蛋白31.0g/L，球蛋白48.6g/L，血葡萄糖2.5mmol/L，血钾3.2mmol/L;血白细胞17.29x10°/L;中性粒细胞百分比90.20%;血沉143.0mm/H;超敏C—反应蛋白400.2mg/L，降钙素原0.44ng/ml，C—反应蛋白89.0mg/L。入院诊断右侧髋关节中心型脱位。2019年10月14日MRI示右髋关节骨质破坏伴髋臼病理性骨折，股骨中心性脱位，髂腰肌脓肿，多考虑为感染性病变。10月16—17日发热，最高体温39.8℃，10月16日感染性发热待排经验性给予静脉滴注哌拉西林他唑巴坦（Wyeth Lederle S.R.L，国药准字J20150041，规格： 4.5.5g）4.5g，3次/d，抗感染治疗至10月20日，期间患者间断发热（低热）。多学科会诊考虑糖皮质激素戒断综合征可能，建议行肾上腺皮质激素动态监测。10月16日肾上腺皮质激素动态检测报告显示：8、16和24点，皮质醇浓度分别为3.80、2.13、1.57 μg/dl;促肾上腺皮质激素（ACTH）浓度分别为8.43、5.94、4.64 pg/ml。诊断激素戒断综合征。10月17日加用醋酸地塞米松片3mg口服治疗，次日体温正常，两周后减量至1.5mg口服维持治疗，患者无不适主诉。10月20日MRI示髂腰肌病灶较前明显吸收。11月4日行右侧人工髋关节置换术。11月10日等量调整为醋酸泼尼松片10mg（2片）（天津力生制药股份有限公司，国药准字H12020123，规格：5mg）。11月17日减量为7.5mg，减量和调整期间无特殊不适。2019年11月22日患者好转出院，告知患者出院1周后减量为5mg，1次/d。

1.2 案例2

唐某，男，73岁，体重51kg，身高165cm。因“上腹部疼痛5小时伴恶心、呕吐”于2020年6月26日入院。“类风湿性关节炎”病史十余年，长期不规律口服“醋酸地塞米松片，有时每次1片（0.75mg），疼痛剧烈时每次2片（1.5mg）。完善相关检查后初步诊断：①急性腹膜炎原因待查;②空腔臟器穿孔可能;③类风湿性关节炎;入院体温36.5℃，脉搏114次/min，呼吸22次/min，血压104/55mmHg，入院当天急诊行剖腹探查：①乙状结肠切除术;②结肠造瘘口术、肠粘连松解术;③脾切除术、腹腔引流术。术后转入重症监护室，给予静脉滴注头孢哌酮舒巴坦钠（辉瑞制药有限公司，国药准字H20020597，规格：1.5g）3g每天3次抗感染和静脉滴注氢化可的松琥珀酸钠（常州四药制药有限公司，国药准字H20093293，50mg）100mg，每天1次抗炎治疗。2020年6月28日发热，最高体温38.0℃，血白细胞29.70x10°/L、中性粒细胞百分比62.70%、血小板2.0x10/L、降钙素原114.19ng/ml;抗感染药物升级为静脉滴注亚胺培南西司他丁钠（杭州默沙东制药有限公司，国药准字J20130123，规格：0.5g）0.5g，4次/d。7月1日抗炎药物调整为微量泵入甲泼尼龙琥珀酸钠（辽宁海思科制药有限公司，国药准字H20133234，规格：40mg0mg）40mg，2次/d。 7月3日患者生命征平稳，抗感染方案降级为头孢哌酮舒巴坦钠3g，静滴，3次/d。7月4日停用激素。7月6日患者再次持续发热，最高体温38.5℃，7月7日患者精神萎靡、谵妄状态，腹平坦，腹软，切口周围压痛。血白细胞11.10x10/L、中性粒细胞百分比84.30%，降钙素原1.57ng/ml。7月12日胸腹部CT示双肺内斑片、小结节、条索灶，多考虑慢性感染性病灶，腹腔少量积液较前次片明显吸收。7月8日多学科会诊考虑糖皮质激素戒断综合征可能。建议行肾上腺皮质激素动态检测。7月10日肾上腺皮质激素动态检测报告显示：8、16和24点，皮质醇浓度分别为4.20、2.34、1.33 μg/dl;ACTH浓度分别为8.21、5.42、4.05 pg/ml。诊断激素戒断综合征。7月10日8点加用甲泼尼龙琥珀酸钠针160mg静滴，15点80mg静滴，次日患者体温正常，精神较前好转;3日后剂量减半，一周后调整为40mg，2次/d;7月21日减量为40mg，静滴，1次/d;1周后等量调整为醋酸泼尼松片50mg口服治疗，每周减量 10mg（2片），减量过程顺利。2020年8月11日患者好转出院。交代患者每周减量1片，减至半片维持治疗，不适来院复诊。

2 讨论

2.1 地塞米松戒断综合征临床表现的发生机制

案例1患者地塞米松戒断综合征主要表现为低血钾、低血糖和发热。人体生理情况下所分泌的糖皮质激素（glucocorticoid，GC）对体内糖和水盐代谢有明显的影响。GC能升高血糖，若停用激素则血糖降低;GC使水电解质代谢紊乱，表现为高钠、低钾、低钙"。当机体遭受手术、感染、创伤和疼痛时，腺垂体立即释放大量ACTH，并使GC快速大量分泌。与此同时机体对皮质激素的需要量也大增，而分泌量往往不能满足需要，此时应适当补充糖皮质激素口。案例2患者腹痛不能排外地塞米松诱发消化性溃疡致穿孔。因GC可促进胃腺分泌盐酸和胃蛋白酶原，长期大量应用GC易诱发或加重消化性溃疡。患者术后经抗感染和抗炎治疗好转后再次发热和精神异常。GC 过多、过少都会引起情绪、行为异常[2]。停用激素出现精神异常有文献报道[3]，包括疲乏、失眠[3]、头痛、抑郁[4-5]、痫性发作和全身强直性阵挛[6]，另外还有肌少症[7]和皮肤脱屑等[3]。而当出现精神萎靡和谵妄，需警惕肾上腺皮质危象[8-10]。

文中两例患者再次发热均系地塞米松戒断所致，这与文献[3]报道一致。两例患者确诊地塞米松戒断综合征后给予激素治疗后体温恢复正常。 GC 降低体温的主要机制体现在四方面：GC 可抑制细胞因子和炎症递质的释放，使内源性致热源减少，抑制下丘脑致热源反应;GC 具有强大的抗炎作用，使白细胞浸润和吞噬现象显著减少，增加了溶酶体的稳定性，对降低体温有一定的影响; GC 直接作用于下丘脑体温调节中枢，降低其对致热原的敏感性;GC 降低周围产热效应器的敏感性，使产热减少[11]。

2.2地塞米松戒断综合征的诊断

GCWS 系由下丘脑-垂体-肾上腺系统（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）受抑制引起[12-13]。 HPA 轴被抑制后恢复时间较长。约需3～5个月垂体才能恢复并分泌 ACTH;肾上腺皮质对 ACTH 起反应的恢复时间约需6～9个月，甚至1～2年[11]。长效糖皮质激素地塞米松虽然抗炎效力强，作用时间长，但对 HPA 轴抑制作用明显，长期使用突然中断较易出现地塞米松戒断综合征。文中两个案例患者 HPA 轴可能均不同程度被抑制，当患者遭遇手术和疼痛刺激时，患者不能分泌机体需要量的激素。在补充外源性 GC 之前应检测患者肾上腺皮质功能。

动态测定血皮质醇和促肾上腺皮质醇（ACTH）水平可以诊断地塞米松戒断综合征和 GCWS[8]。正常成人肾上腺每天约合成20 mg 皮质醇，其血浓度为135 g/L（375 nmol/L），半衰期为60～90 min，主要在肝内降解而失活[14]。当 HPA 受抑制时则血皮质醇浓度降低，当血皮质醇浓度低于28 g/L（80 nmol/L）提示肾上腺功能不全。而案例中俩患者肾上腺功能不全的主要原因是摄入外源性糖皮质激素地塞米松，因此 ACTH 表现为正常或偏低[10]。当有糖皮质激素使用史的患者出现不明原因发热（抗菌药物治疗无效）和难以解释的神智改变（精神萎靡、淡漠、抑郁，甚至昏迷）时需考虑肾上腺皮质功能不全的可能性，应动态检测患者血皮质醇浓度。

研究报道地塞米松作为联合用药用于治疗脑胶质瘤[15]、脊柱结核[16]和脑奴卡菌脓肿[17]导致继发性肾上腺功能不全、病情反复和原发病恶化，均动态检测血皮质醇浓度鉴别诊断。

2.3 GCWS的药物治疗和品种选择

摄入外源性糖皮质激素导致的肾上腺功能不全其醛固酮分泌基本正常[18]，故 GCWS 的治疗主要以糖皮质激素替代治疗为主。GCWS 或肾上腺皮质功能不全的替代治疗首选氢化可的松，其对下丘脑-垂体-肾上腺轴的危害较轻。治疗 RA 等慢性自身免疫性疾病，主要选用中效激素，如泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。泼尼松是前体药，进入体内后需在肝脏代谢为泼尼松龙才能发挥其生物活性。而泼尼松龙和甲泼尼龙不需经肝脏代谢活化，疗效不受肝功能影响，吸收后直接发挥作用，对于肝功能严重受损者，则优先选用泼尼松龙或甲泼尼龙。治疗 RA 选用地塞米松不适宜，地塞米松是长效激素，其抗炎效力强是氢化可的松的25倍，作用时间长是氢化可的松的3～6倍[8，19]，但对 HPA 轴的抑制较严重，一般仅用于过敏治疗。

对于 GCWS 的治疗用药剂量，《糖皮质激素临床应用指导原则》[8]推荐氢化可的松初始剂量按0.3～0.5 mg/（kg ·d）给药，8点前服日总剂量的2/3，14～15点服日总剂量的1/3。这与《内分泌学会临床实践指南》[20]推荐一致。氢化可的松的用量应根据患者 HPA 轴的抑制程度和补充激素后患者症状的缓解情况决定。肾上腺皮质危象时，应静脉滴注氢化可的松琥珀酸钠100 mg，使血皮质醇浓度达到正常人在发生严重应激时的水平。以后每6小时静脉滴注100 mg，最初24小时总量约400 mg，第2～3天可减至300 mg 分次静脉滴注。如病情好转，继续减至每日200 mg，继而100 mg[8，21]。因目前界定肾上腺危象仍不容易。虽然患者可能出现上述一些临床表现，但这些非特异性临床表现不足以确证肾上腺危象的存在。因此氢化可的松的用量尚需个体化给药[10，18]。

2.4围手术期GCWS的GC品种选择

手术时 GC 生理分泌量增加;术后24～48 h 恢复正常;对长期应用激素者可在术前给予100 mg 氢化可的松琥珀酸钠，而非氢化可的松注射液。因氢化可的松琥珀酸钠辅料为水，而氢化可的松注射液辅料含有酒精，可能与围手术期预防使用头孢类或甲硝唑类抗菌药物发生双硫仑样反应[21]。

3小结

生理剂量的 GC 为糖、蛋白质、脂肪和水电解质代谢所必需，参与循环、血液、中枢、胃肠道和骨骼等多个系统的生理活动。长期服用 GC，突然停药后可引起激素戒断综合征。当怀疑肾上腺皮质功能不全时应检测血皮质醇浓度，确诊 GCWS 应首选短效氢化可的松琥珀酸钠治疗。临床工作中应提高对 GCWS 的认识和诊断。早期发现和激素替代治疗是 GCWS 的主要处理原则。

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（收稿日期：2021-11-16）