CHINOM研究填补国内外心血管疾病同类研究空白

潘锋

对于血压低于140/90mmHg的人，是否需要通过降压药物来控制血压以预防或减少心脑血管疾病的发生，这不仅是简单的诊疗规范的改变，更要考虑的是其能否给人体健康带来益处。5月12日，“中国人群正常高值血压范围（收缩压130～139mmHg/舒张压80～89mmHg）无心脑血管疾病无糖尿病或肾病者降压治疗预防心脑血管疾病的随机对照临床试验（CHINOM）”研究结果在线发布，该研究为是否应该降低高血压降压治疗阈值，将更大的人群纳入治疗范畴这些临床极具争论的问题提供了最新循证医学证据。

世界高血压联盟主席、中国正常高值临床试验研究协作组执行负责人张新华教授说，“临床上进行降压治疗的目的是减少心脑血管疾病的发生和死亡，研究是目前全球唯一一个以心脑血管疾病事件作为研究终点来回答上述问题的研究，填补了国内外这一领域的空白。”

明确正常高值血压

定义意义重大

张新华教授首先介绍说，正常高值血压在世界各国指南中的定义并不完全相同，收缩压为120～139mmHg和/或舒张压为80～89mmHg被不同指南定义为高血压前期、一级高血压或正常高值血压。2003年，美国首次提出了高血压前期这一全新的概念，即未使用降压药物，两次或两次以上不同时间测得的收缩压为120～139mmHg和/或舒张压为80～89mmHg即为高血压前期，这一理念立即在国际学术界引起巨大反响和来自各方的热议。2017年以前美国将其称为高血压前期，类似于糖尿病前期，美国的新版高血压指南又将其定义为一级高血压。

张新华教授介绍，不同国家判定正常高值血压的标准有所不同，中国高血压联盟公布的新标准是将收缩压为130～139mmHg，舒张压为80～89mmHg，二者只要一项达到此水平则定义为正常高值血压，正常高值血压虽然没有达到高血压的诊断标准，但也不是理想的正常血压。正常高值血压人群发生心脑血管疾病的风险较140/90mmHg以上的高血压患者低，但较正常130/80mmHg以下的人群高。已有的研究证据显示，如果已诊断糖尿病、肾病或心脑血管疾病且血压在正常高值范围的患者，其所参加的临床试验显示降压治疗可以减少心脑血管疾病的发生，减少再发和死亡。这也是为什么把糖尿病肾病起始的降压阈值定为130mmHg，这样有助减少糖尿病肾病导致的心脑血管疾病的发生、再发和死亡。

张新华教授介绍，近年来国内有学者提出，如果对正常高值血压人群进行降压治疗，或许能进一步降低我国心脑血管疾病的发生率。而另一种反对的声音则认为，对于既往无其他疾病的正常高值血压人群，降压治疗是否也能带来和确诊高血压者同样的心血管获益，以往研究的证据尚无定论。长期以来没有随机对照研究的可靠证据证明，对于未发生心脑血管疾病、糖尿病、肾病的患者且血压在正常高值范围内，伴有其他一些心血管病危险因素的人群，启动降压药物干预是否能够预防或减少心脑血管疾病或其他严重疾病的发生和死亡。

“我们可以开展一项针对中国人的研究来回答这一问题。”中国高血压联盟终身名誉主席，中国正常高值临床试验研究项目负责人、协作组组长刘力生教授说。2008年刘力生教授领衔的CHINOM研究正式启动。

血压与心脑血管疾病

密切相关

张新华教授介绍说，目前的高血压诊断标准是140/90mmHg，因此高血压治疗的起始降压阈值是140/90mmHg，140/90mmHg也是多数临床试验启动降压治疗的阈值和控制血压的目标值。在以往的随机对照临床试验中，我们发现启动降压治疗的阈值和控制血压的目标值在不同的研究中并不一样。大部分降压治疗试验的入选条件是对于没有开始治疗的患者，同时选择收缩压≥140mmHg，或者舒张压≥90mmHg。但对于已经发生过心脑血管疾病，或者在进入临床试验时已经在服用降压药物的患者来说，在入选试验时已经服用了降压药物，因此其血压水平在入选的时候就不是预知了，而是已经在降压治疗中的一个结果。

降压目标是指不管患者入选的时候是什么血压水平，只要通过治疗把血压控制到一个目标水准，通常选择的目标血压是140/90mmHg。既往的相关研究表明，对于没有其他疾病的患者而言，当收缩压≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg，服用降压药可以显著降低心脑血管疾病发生风险，很显然降压治疗比安慰剂能更好地预防心脑血管疾病终点事件。对于已经发生脑卒中、冠心病、肾病、糖尿病的患者而言，相关研究结果表明，此类人群要尽早开始药物降压，而且降压目标要选择在130/80mmHg以下，对于肾功能衰竭、心力衰竭的患者降压目标甚至可以更低一些。

张新华教授说，收缩压/舒张压超过人群最低平均水平115/75mmHg后，发生脑卒中、冠心病事件等心脑血管疾病的风险，与平均血压水平呈对数线性关系，血压越高发生心脑血管事件的风险就越大。通常定义的高血压的起点或诊断标准是收缩压140mmHg，舒张压90mmHg。但有研究显示，在收缩压低于140mmHg的情况下，血压与冠心病、脑卒中的死亡仍是一个对数线性关系，也就是收缩压每升高20mmHg或舒张压每升高10mmHg，心脑血管疾病发生的风险倍增。反过来说，人群平均收缩压下降20mmHg，整个人群的心脑血管疾病病死率就会减少一半。人群平均血压越低，发生心脑血管疾病的风险越低。

近万人参与CHINOM研究试验

张新华教介绍，对没有其他疾病，血压处于130～139/80～89mmHg范圍内正常高值血压人群是否需要进行药物降压治疗，是CHINOM研究所关注的问题。CHINOM研究要回答两个问题：一是对没有心脑血管疾病，没有糖尿病和肾病的正常高值血压人群，通过服用降压药物来控制血压升高，和安慰剂比较，能否有效降低发生心血管疾病的风险。二是假如通过降压药物的干预能够带来心血管健康的获益，这种健康获益的程度与药物治疗带来的副作用及花费等影响相比，在人群中是否值得推广。

CHINOM的研究入选条件是，男性年龄45～79岁，女性50～79岁，因为女性相对发生心脑血管疾病的风险比男性稍微低一点，把年龄稍微提高一点可以增加整个研究的效率。血压在正常高值范围130～139mmHg/85～89mmHg，这是我们中国的正常高值血压的标准。有一个以上的心血管疾病的危险因素。能够参加研究并愿意签署知情同意书。

CHINOM研究排除条件是：糖尿病、高血压患者，血压≥140/90mmHg，或正在服用降壓药物;3个月内参加过其他临床试验;明显的肾功能损伤;明显的肝功能异常;钾代谢异常;对试验药物过敏;患有脑卒中或心肌梗死;做过或计划做冠状动脉血管再造手术或搭桥手术;有肿瘤等其他严重疾病;准备受孕的女性;行动不便无法随访;有其他需要使用降压药物的指征;有使用研究用药或其他降压药物的指征或禁忌;研究人员认为不能参加研究的其他情形。

张新华教授介绍，CHINOM的研究设计是一项随机对照研究，部分开放的多中心临床试验研究，按照性别及年龄（<65岁或≥65岁）将10624例受试者分层随机分配到4个治疗组。第一组：替米沙坦40mg，qd（开放）;第二组：吲达帕胺缓释片1.5mg，qod（开放）;第三组或第四组：安慰剂对照或降压0号（双盲）。

CHINOM研究设计的终点事件分为一级终点事件和次级终点事件。一级终点为心血管疾病复合终点，包括致死或非致死性卒中、心肌梗死、心血管疾病导致的死亡。次级终点事件包括新发高血压（收缩压≥140mmHg/舒张压≥90mmHg）、新发糖尿病、TIA、心绞痛、心力衰竭住院、周围血管疾病、肿瘤、肾功能损伤、全因死亡等。CHINOM研究一共筛查了15927例，其中的10624例随机分到4个试验组，分组后由于发现个别入组病例血压超标，剔除757例后实际参与试验的共9867例，4个组平均基线血压水平没有差异。CHINOM研究随访人年60522，平均随访6年。结果发生一级终点的事件数305例，发生次级终点事件数342例。

部分人群不推荐

服用降压药

张新华教授介绍，CHINOM研究结果显示，通过随访各组血压水平，综合分析后发现降压治疗组较安慰剂对照组收缩压多下降了2.49mmHg，舒张压多下降了1.53mmHg。在心肌梗死、脑卒中和心血管疾病死亡等一级终点事件方面，KaplanMeler生存曲线显示，安慰剂组与降压治疗组相比发生一级终点事件的风险无统计学意义，即降压治疗组和安慰剂组对照相比并没有能够降低发生心血管事件的风险。一级终点事件在各不同药物治疗组的差异分析显示，安慰剂治疗组和降压治疗组也非常相近，无统计学意义，即绝大多数的药物降压治疗与安慰剂组比较并没有能够降低心脑血管事件的发生。在心力衰竭或心律失常住院、TIA、后循环缺血、周围血管疾病、肿瘤、肾功能损伤及全因死亡等次级终点事件方面，KaplanMeler生存曲线显示，安慰剂治疗组和降压治疗组的两组曲线几乎完全重叠，没有统计学意义。分析次级终点事件在各不同药物治疗组也都没有显著性差异。在CHINOM研究中尽管降压治疗组较安慰剂治疗组收缩压多下降了2.49mmHg，舒张压多下降1.53mmHg，但两组发生终点事件的概率并未同时下降，因此可以认为正常高值血压人群但无严重并发症的患者，或只有1～2心血管疾病危险因素，通过服用药物来控制血压并不能够减少或预防严重并发症的发生。

张新华教授说：“根据CHINOM研究可以得出一个简单的结论，对于血压在正常高值范围，没有发生过心脑血管疾病，糖尿病、肾病、肿瘤等严重疾病的个体中，不推荐服用降压药。”

CHINOM研究有助于精准防控与治疗

“精准治疗是未来我国高血压防控研究领域需要重点关注。”刘力生教授说。

中国心血管健康联盟副主席、中国正常高值临床试验研究协作组顾问委员会主任霍勇教授表示，CHINOM研究对当今高血压精准分层防控具有重要指导意义。霍勇教授认为，CHINOM研究有三个方面重要的临床意义，一是这一历时十余年的随机对照研究进一步深化和推动了我国高血压防治工作，提升了临床医生对我国人群正常高值血压现状的认知，对于过去不清楚的正常高值血压人群是否应该使用降压药来预防心脑血管事件以及否能获益等问题，CHINOM研究给出了明确的回答，正常高值血压人群不需要降压，使用降压药物效果与安慰剂治疗是一样的，这一结论将有力地推动我国高血压精准防控。二是，CHINOM研究比较了在正常高值血压人群中分别使用ARB、利尿剂或者利血平复方制剂三类不同药物的情况，结果是没有差异。第三，强调了正常高值血压人群只要没有明确的心脑血管疾病、肾病和糖尿病，生活方式干预是目前主要推荐的降压策略。霍勇教授强调，CHINOM研究对于现阶段高血压精准分层防控有着重要的指导意义，对于高风险人群应强化降压，达到更低的血压目标值，对于风险较低的人群则强调通过健康的生活方式来控制血压。

北京力生心血管健康基金会理事长管廷瑞教授说，我国收缩压超过140mmHg的人群将近3亿，而超过130mmHg的人群则接近5～6亿。如果把血压治疗阈值降低至130mmHg，就意味着要将5～6亿人会被纳入治疗范围。从目前我国高血压防治现状来看，我国现有医疗资源还尚未覆盖血压140mmHg以上人群，且CHINOM研究结果也表明，降压药物治疗并不会使血压低于140/90mmHg正常高值血压人群获益，因此CHINOM研究具有十分重要的现实意义。

中国高血压联盟主席、中国正常高值临床试验研究课题数据安全委员会主席王继光教授说，CHINOM研究结果将为国内外指南更新提供重要的临床证据，在未来将对高血压防控和诊疗产生深远影响。

霍勇教授说，“十一五”期间启动的CHINOM课题研究为中国高血压防治积累数据，提供了中国人自己的更多的循证医学证据，而不是把国外的研究都照搬到中国来，也不是停留在人云亦云，未来应该有更多的中国证据为我国高血压防治提供支撑，为制订符合中国国情的高血压诊疗指南提供有价值的参考。

中国高血压联盟秘书长、中国正常高值临床试验研究协作组协调负责人张宇清教授强调，经过十多年的努力，CHINOM研究为国内外正常高值血压干预提供了重要证据，也为之后开展相关研究做出了重要探索。从临床的角度来看，应该说长期以来有一个理念就是预防高血压心脑血管并发症血压低一些更好，但这需要证据来进行支持。CHINOM研究结果给我们的一个重要启示就是，对于高血压的管理要秉持一个综合管理的理念，血压控制目标值也需要进行分层管理，对那些有并发症的高危患者要进行积极的降压干预，这也是有足够证据支持的，但对于低危、中危的患者是否需要降压药物治疗则需要开展更多的探索。

科学防控高血压的

中国实践

在5月13—15日线上举办的“第五届世界高血压大会”上，张新华教授向来自全球的学者分享了CHINOM研究成果，并强调高血压防控是系统工程，需要全社会共同参与。

张新华教授在“临床研究专场”报告中，进一步对CHINOM研究的中国实践进行精练的总结阐述：中国人群45～79岁，血压在正常高值范围，有一个以上心血管疾病危险因素，从未发生过心脑血管疾病、肾病或糖尿病，符合以上条件的个体服用降压药物不会降低心脑血管疾病的风险，也不会增加或者减少发生其他心血管疾病，肾功能损伤，肿瘤、全因死亡的风险。以上结果在不同的降压药物治疗组如ARB、利尿剂或者利血平复方制剂这三类药物中都是类似的，三个治疗组与安慰剂组对照相比都没有显著性差异，因此正常高值血压人群不推荐使用降压药。高血压一级预防即通过生活方式干预证明是有效的，相关的国内外指南也进行了推荐，对于血压低于140mmHg的人群首选进行生活方式干预。CHINOM研究也在此提醒人们，血压在正常高值范围内的个体，通过健康的生活方式来控制血压是最好的选择。通过运动等非药物方式来降低血压，比如将血压降至130mmHg或120mmHg以下，个体发生心脑血管疾病事件的概率就会明显减少。CHINOM研究结果也支持目前中国和世界卫生组织以及其他国际组织的高血压管理中的推荐，即没有发生过心脑血管疾病、糖尿病、肾病等严重疾病的个体，如果血压在正常高值130～139mmHg/80～89mmHg范围，应该通过健康的生活方式来控制血压。

“全球有12.8亿高血压患者，高血压的知晓率、治疗率、控制率均不容乐观。”WHO非传染性疾病司TaskeenKhan教授介绍了目前全球高血压防控现状并指出，2016年WHO推出了HEARTS项目，主要目标就是减少心血管病导致的过早死亡，为世界各国开展心血管病防控工作提供支持。TaskeenKhan教授介绍，HEARTS工具包是由WHO联合全球多个高血压相关专业学会于2017年开发，旨在帮助基层医疗机构提高预防诊疗管理心血管疾病的能力，改善人群高血压防治效果。

张新华教授以河南省为样板介绍了HEARTS工具包在中国的实践情况。自2017年HEARTS项目启动以来，5年来HEARTS项目培训团队支撑着800多个乡镇社区医疗机构的高血压防治工作，为62万居民提供了高血压筛查，为28万余高血压患者提供了治疗和随诊。张新华教授表示，高血壓是人类可以控制的主要致死致残危险因素，“全球高血压控制行动宣言”的目的是号召全球卫生行政和专业机构行动起来，落实最佳控制策略;帮助基层医疗机构成为高血压防控的核心;提倡医疗专业和非专业人员的团队协作，营造以患者为中心的高血压防控条件;使用基于证据的简单、标准化治疗路径，以及高质量、用得到、用得起、可持续供应的降压药物;通过日常门诊和人群筛查项目检出患者，及时控制血压达标。HEARTS项目帮助医疗服务体系制订基于证据、可推广、可持续的心血管病防治政策，包括选定适合当地条件的特定药品，特定剂量和特定复诊间隔的治疗路径，采用符合国际标准的血压测量设备，进而提高防治高血压和心血管病的实力。更为重要的是，在卫生行政主管部门的支持下项目组专家严格培训基层医疗机构专业人员，依据即时监督系统提供的信息，帮助各级卫生行政机构和基层医疗机构改善高血压防治的质量。在中国河南省实施的HEARTS高血压防治项目结果，证明了行动宣言和其推荐的最佳方案是可实施、可推广、可持续的，在全球宣传推广行动宣言可以提升高血压防治水平，帮助更多高血压患者远离死亡和残疾。（封面图为中国心血管健康联盟副主席、中国正常高值临床试验研究协作组顾问委员会主任霍勇教授）