苓桂兰草汤联合左西孟旦注射液对急性心力衰竭水饮内停证患者微小RNA-1、微小RNA-181b表达的影响

熊 翼 王 博 周 玮

(1.湖北省武汉市第七医院中西医结合科，湖北 武汉 430071；2.湖北省武汉市第七医院综合内科，湖北 武汉 430071；3.湖北省武汉市第七医院中医科，湖北 武汉 430071)

急性心力衰竭(acute heart failure，AHF)是一种临床常见的心血管疾病综合征，多表现为左心衰竭，其主要病因为急性发作和(或)加重的左心功能异常导致心肌收缩下降，心脏负荷增加，从而导致急性心排血量大幅下降、周围循环阻力升高[1-2]。AHF多见于老年群体，患者大多表现为呼吸困难、运动耐力下降、疲乏、烦躁等，严重影响患者身体健康，甚至威胁生命安全[3-4]。AHF具有发病急、病情严重、预后差的特点，因此AHF临床治疗成为心内科的主要研究方向[5]。目前，AHF尚无特效的西医治疗药物，因此专家学者开始致力于中西医结合治疗AHF的研究[6-7]。2020年6月至2021年6月，我们采用苓桂兰草汤联合左西孟旦注射液治疗AHF水饮内停证62例，并与左西孟旦注射液治疗62例对照，观察疗效及对微小RNA-1(miR-1)、miR-181b表达的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部124例均为我院综合内科住院治疗的AHF水饮内停证患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组62例，男36例，女26例；年龄50～70岁，平均(60.2±8.1)岁；合并原发性高血压39例，2型糖尿病28例。对照组62例，男39例，女23例；年龄51～72岁，平均(61.5±8.4)岁；合并原发性高血压41例，2型糖尿病29例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 西医诊断标准 参照《急性心力衰竭基层诊疗指南(2019年)》[8]中AHF诊断标准：存在呼吸困难、喘息烦躁、端坐呼吸等症状；美国纽约心脏病学会(NYHA)分级为Ⅲ～Ⅳ级；左室射血分数≤40%，左室舒张末期内径≥60 mm；实验室检查心肌损伤标志物浓度升高。

1.2.2 中医辨证标准 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[9]辨证为水饮内停证。主症：胸闷心悸，喘息气短，小便不利，面肢水肿；次症：腹胀，精神倦怠，畏寒肢冷，口干不欲饮。舌脉：舌质淡或黯红，苔滑腻，脉细促。

1.2.3 纳入标准 符合上述西医AHF诊断标准，中医辨证为水饮内停证；年龄≥50岁；发病时间≤24 h；本研究经我院医学伦理委员会批准，严格遵循伦理原则，患者均签署知情同意书。

1.2.4 排除标准 肝肾功能不全者；心律失常者；慢性心力衰竭者；合并严重心包病变、心脏瓣膜疾病、急性心肌梗死者；因肝肾等脏器功能衰竭或恶性肿瘤所致心力衰竭者；合并内分泌疾病、造血系统、脑血管疾病者；近期内接受抗心力衰竭治疗者；近期内使用影响尿量的药物或其他中药、中成药者；药物过敏体质，对研究中药物存在禁忌证者。

1.3 治疗方法 2组均进行利尿、强心、维持水电解质平衡、吸氧等常规治疗。

1.3.1 对照组 予左西孟旦注射液(齐鲁制药有限公司，国药准字H20100043)5 mL，加入0.9%氯化钠注射液45 mL持续微量泵注入，初次给药第1 h内泵速为12 μg/(kg·min)，后以0.5 μg/(kg·min)泵速持续给药23 h。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上联合苓桂兰草汤口服。药物组成：茯苓、茯苓皮各15 g，桂枝、白术各10 g，泽兰、益母草、猪苓、马鞭草、泽泻各30 g，炙甘草3 g。根据患者自身耐受情况及病症改善情况，对药物剂量进行加减。日1剂，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次口服。

1.3.3 疗程 2组均连续治疗14 d。

1.4 观察指标

1.4.1 中医证候评分 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[9]，2组治疗前后对中医证候主症胸闷心悸、喘息气短、小便不利、面肢水肿，按照无、轻、中、重度分别记为0、2、4、6分，次症腹胀、精神倦怠、畏寒肢冷、口干不欲饮按照无、轻、中、重度记为0、1、2、3分。

1.4.2 心室重构指标 2组治疗前及治疗结束3 d后采用DC-N2S彩色超声多普勒诊断仪(深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司)检测心室重构指标，包括左室舒张末期容积指数(LVEDVI)、左室收缩末期容积指数(LVESVI)、左室质量指数(LVMI)。

1.4.3 实验室指标 2组治疗前后均清晨空腹采集肘静脉血，采用免疫透射比浊法检测心肌损伤标志物指标[超敏肌钙蛋白I(hs-cTnI)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)]，采用酶联免疫吸附法检测血清炎症细胞因子[肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素17(IL-17)水平]，采用实时荧光定量聚合酶链式反应(Realtime-PCR)检测miR-1、miR-181b表达。

1.5 疗效标准 显效：心功能正常，中医证候评分下降≥70%；有效：心功能改善，中医证候评分下降≥30%，<70%；无效：心功能无改善，中医证候评分下降≤30%[9]。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组治疗前后LVEDVI、LVESVI、LVMI比较 2组治疗后LVEDVI、LVESVI均较本组治疗前降低(P<0.05)，LVMI均升高(P<0.05)，且治疗组治疗后LVEDVI、LVESVI均低于对照组(P<0.05)，LVMI高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后LVEDVI、LVESVI、LVMI比较

2.2 2组临床疗效比较 治疗组总有效率95.16%(59/62)，对照组总有效率82.26%(51/62)，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组临床疗效比较 例

2.3 2组治疗前后中医证候评分比较 2组治疗后中医证候各项评分及总分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后均低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后中医证候评分比较 分，

2.4 2组治疗前后hs-cTnI、CK-MB水平比较 2组治疗后hs-cTnI、CK-MB水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后均低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后hs-cTnI、CK-MB水平比较

2.5 2组治疗前后TNF-α、IL-17水平比较 2组治疗后TNF-α、IL-17水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后均低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组治疗前后TNF-α、IL-17水平比较

2.6 2组治疗前后miR-1、miR-181b表达比较 2组治疗后miR-1、miR-181b表达均较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗组治疗后均高于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 2组治疗前后miR-1、miR-181b表达比较

3 讨论

心力衰竭是导致患者死亡的最常见的心血管疾病，但目前临床并无特异性治疗手段。左西孟旦作为正性肌力药物，是AHF治疗的常用药物，其可通过结合机体内肌钙蛋白C对心肌收缩能力产生促进作用，增强肌丝对钙的敏感性，从而扩张外周血管、冠状动脉，降低心脏前后负荷，改善患者心功能及血流动力学情况，帮助促进疾病转归[10]。但有学者指出，单独使用左西孟旦治疗虽可对心功能、血流动力学改善等方面发挥积极作用，但仍有部分患者较难达到理想效果，需联合其他药物以提高临床疗效[11]。

AHF属中医学“喘证”“心悸”范畴，其主要发病原因为水饮内停。水饮内停可阻滞气机，进而加重心力衰竭。《证治准绳》有云“心气不足，肾水凌之，逆上而停心者，必折其逆气，泻其水，补其阳”，说明水饮在AHF病程中的病理作用，强调了温化水饮在AHF治疗中的重要性。故其治疗应以温阳通气、利水活血为原则[12]。苓桂兰草汤融贯了张仲景“苓桂剂”温阳利水[13]的思想，加以化裁后具有活血利水、温通化气之效。方中茯苓宁心利水；桂枝温阳通络；泽兰、马鞭草利水活血；白术、炙甘草健脾益气；猪苓利水渗湿；茯苓皮利水消肿；泽泻渗湿利水，泄膀胱邪热，通利水道；益母草活血利水。诸药合用，共奏温阳利水、活血化气之功效。

本研究结果显示，治疗组总有效率高于对照组(P<0.05)。2组治疗后中医证候各项评分及总分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后均低于对照组(P<0.05)。提示苓桂兰草汤联合左西孟旦注射液治疗AHF水饮内停证可改善中医证候，提高临床疗效。

LVEDVI、LVESVI、LVMI为常用的评价心室重构的指标。有研究显示，机体心肌组织出现损伤后，在炎性反应等作用下机体心肌结构出现变化，因此心室重构与心力衰竭的发生发展密切相关[14]。本研究结果显示，2组治疗后LVEDVI、LVESVI均较本组治疗前降低(P<0.05)，LVMI均升高(P<0.05)，且治疗组治疗后LVEDVI、LVESVI均低于对照组(P<0.05)，LVMI高于对照组(P<0.05)。表明苓桂兰草汤联合左西孟旦注射液治疗AHF水饮内停证，可有效延缓患者心室重构，从而起到改善患者心功能的作用。

研究指出，AHF症状发生发展与机体心肌损伤程度有密切联系，减轻AHF患者心肌损伤程度是改善患者预后的关键[15-16]。hs-cTnI、CK-MB为心肌损伤标志物，二者水平变化与心肌损伤严重程度密切相关，常用于心力衰竭临床疗效的评价。本研究结果显示，2组治疗后hs-cTnI、CK-MB水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后均低于对照组(P<0.05)。提示苓桂兰草汤联合左西孟旦注射液治疗AHF可调控机体hs-cTnI、CK-MB水平，从而减轻患者心肌损伤严重程度，促进患者心功能恢复，改善预后。

TNF-α、IL-17为促炎症因子，大量临床研究显示，心力衰竭症状的发生发展伴随着炎性反应，减轻炎性反应是改善心功能、治疗心力衰竭的关键[17-18]。本研究结果显示，2组治疗后TNF-α、IL-17水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后均低于对照组(P<0.05)。提示苓桂兰草汤联合左西孟旦注射液治疗AHF水饮内停证能够抑制炎性反应，从而减轻患者心肌损伤严重程度，帮助促进患者疾病转归，治疗效果显著。

miR-1在心肌组织中大量表达，对机体心脏功能起到一定的维持作用[19]。miR-181b参与调控细胞增生、炎性反应及细胞修复等生物学相关过程，在防治心血管疾病发生发展过程中发挥重要作用[20]。有研究显示，miR-1、miR-181b在AHF中表达降低，与心功能变化及患者预后有密切联系[21-22]。本研究结果显示，2组治疗后miR-1、miR-181b表达均较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗组治疗后均高于对照组(P<0.05)。表明苓桂兰草汤联合左西孟旦注射液治疗AHF水饮内停证可有效调控miR-1、miR-181b表达，从而起到改善患者心功能的作用，促进疾病转归，证实中西药物联合治疗方案的可行性。

综上所述，苓桂兰草汤联合左西孟旦注射液治疗AHF水饮内停证疗效确切，能降低中医证候评分，延缓心室重构，减轻心肌损伤及机体炎性反应程度，分析其机制可能与调控血清miR-1、miR-181b、TNF-α、IL-17等因子水平以改善患者机体炎性浸润相关，值得临床推荐与应用。虽研究认为对AHF水饮内停证患者给予苓桂兰草汤联合左西孟旦注射液治疗疗效显著，但本研究受研究时间、样本量等因素影响，致使研究具有一定局限性，需进一步研究证实其有效性。