瘿瘤散结方治疗良性甲状腺结节临床疗效及安全性观察※

王进宝 李宇翔 王昌成 刘晓松 曹 娟 于天任 丁仕琳 佟 琳

(1.中国中医科学院望京医院外一科，北京 100102；2.中国中医科学院中医药信息研究所古籍资源研究室，北京 100700)

甲状腺结节是现代临床常见的内分泌系统疾病，其发病可能与人们生活作息方式和生活习惯的改变，以及工作压力、个人情志的喜怒变化有关，加之人们对健康体检认识的提高，甲状腺结节的检出率升高，诸多因素致使甲状腺结节的发病率不断上升，且大量的调查数据显示女性患病率高于男性[1]。甲状腺结节发病隐匿，多数患者早期无症状，且大多为良性。现阶段对于结节体积较小、无明显症状的良性甲状腺结节患者主要是进行观察随访，或以抑制甲状腺激素治疗；对结节体积较大、出现明显症状，或有恶变可能的患者多以手术治疗，其治疗效果有待提升。良性甲状腺结节属中医学“瘿瘤”“瘿病”“肉瘿”等范畴[2]。中医治疗良性甲状腺结节方法灵活多样，且简便易行，具有明显优势。本研究用瘿瘤散结方治疗良性甲状腺结节40例，并与左甲状腺素钠片治疗40例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2020年1月至2020年12月中国中医科学院望京医院外一科良性甲状腺结节门诊患者80例，按照随机数字表法分为 2组。治疗组40例，男15例，女25例；年龄24～56岁，平均(41.65±9.96)岁；病程1～5年，平均(2.82±1.45)年；单发结节26例，多发结节14例。对照组40例，男13例，女27例；年龄22～65岁，平均(43.52±13.55)岁；病程1～8年，平均(5.12±0.75)年；单发结节22例，多发结节18例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 西医诊断依据《外科学》[3]中良性甲状腺结节的诊断标准，结合体征、甲状腺彩超及甲状腺功能确诊。中医辨证：参照《中医病证诊断疗效标准》辨证为气郁痰阻型。主症：颈前瘿肿，随吞咽上下移动，颈部有胀满不适感，可有呼吸不畅或吞咽不利，情志抑郁。次症：喉间有痰，咽喉不利，胸胁胀闷，善太息。舌脉：舌淡红，苔薄白腻，脉弦滑。主症必备，加次症2项以上，并结合舌脉即可诊断[4]。

1.2.2 纳入标准 符合上述诊断标准及气郁痰阻型的辨证标准；甲状腺超声影像报告和数据系统(TI-RADS)[3]分级≤3 级；年龄18～65岁，性别不限；受试者知情，自愿签署知情同意书；常住本地，能保证治疗随访，有一定阅读能力。

1.2.3 排除标准 碘缺乏性、毒性、炎症性(慢性或亚急性)结节性甲状腺肿及甲状腺癌变患者；合并肝、肾等重要脏器功能障碍、心脑血管疾病、血液系统疾病、精神疾病、全身感染及恶性肿瘤等患者；神经、气管压迫症状明显者；妊娠期或哺乳期女性；法律规定的残疾患者(盲、聋、哑、智力障碍、精神障碍及肢体残疾)；怀疑或确有酒精、药物滥用史；根据研究者的判断，具有降低入组可能性或使入组复杂化的其他病变，如工作环境经常变动等易造成失访的情况；过敏体质，如对2种及以上药物或食物过敏者，或已知对本研究药物成分过敏者；正在参加其他药物临床试验者；处于重度焦虑、抑郁状态，有自杀倾向者。

1.2.4 剔除、脱落及终止标准

1.2.4.1 剔除标准 已入组病例，符合以下之一者，应予剔除。①误诊、误纳入者；②符合排除标准者；③未按本研究方案用药者；④无任何检测记录者；⑤由于使用某种禁用药物，以致无法评价疗效者。

1.2.4.2 脱落标准 ①患者自行退出；②失访；③依从性差；④夹杂症较多，由医师令其退出。

1.2.4.3 终止标准 ①研究者发现严重安全性问题；②治疗无效不能耐受，无继续进行试验的必要。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予左甲状腺素钠片(MerckKGaADarmstadt，进口药品注册证号H20100523)50 μg，每日1次口服，连续服用2个月。

1.3.2 治疗组 予瘿瘤散结方。药物组成：柴胡12 g，枳壳15 g，郁金15 g，茯苓30 g，炒白术20 g，桃仁15 g，红花15 g，橘红20 g，山慈菇10 g，浙贝母12 g，夏枯草15 g，猫爪草20 g，鳖甲20 g，芥子15 g。以上药物均为四川新绿色药业科技发展股份有限公司颗粒剂。每日1剂，分早、晚2次温水冲服，连续服用2个月。

1.4 观察指标 ①比较2组治疗前后中医证候积分变化。参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[5]将颈前瘿肿、吞咽移动、颈部胀满、呼吸不畅、吞咽不利、情志抑郁、喉间有痰、咽喉不利、胸胁胀闷、善太息由轻到重记0～3分，0分为无症状，1分为轻度，2分为中度，3分为重度。②比较2组治疗前后最大结节的最大直径的变化。由中国中医科学院望京医院彩超室同一指定医师测定。③安全性。检测2组患者治疗前后甲状腺功能指标促甲状腺激素(TSH)、三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)和肝肾功能指标天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)变化情况，并详细记录治疗期间2组相关不良反应发生情况。

1.5 疗效标准 痊愈：治疗后，中医证候积分较治疗前降低>90%，临床症状完全或基本消失；显效：治疗后，中医证候积分较治疗前降低70%～90%，临床症状明显改善；有效：治疗后，中医证候积分较治疗前降低>30%，<70%，临床症状有所好转；无效：未达到上述标准。总有效=痊愈+显效+有效[5]。

2 结果

2.1 2组治疗前后最大结节的最大直径比较 治疗后2组最大结节的最大直径均较本组治疗前缩小，且治疗组小于对照组，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后最大结节的最大直径比较

2.2 2组临床疗效比较 治疗组总有效率87.5%(35/40)，对照组总有效率57.5%(23/40),2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。见表2。

表2 2组临床疗效比较 例(%)

2.3 2组治疗前后中医证候积分比较 治疗后,2组中医证候各项评分及总分均较本组治疗前明显降低,且治疗组均明显低于对照组，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表 3。

表3 2组治疗前后中医证候积分比较 分，

2.4 2组治疗前后甲状腺功能和肝肾功能比较 2组治疗前后各项甲状腺功能和肝肾功能指标无明显变化(P>0.05)，组间比较差异也无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后甲状腺功能和肝肾功能比较

2.5 2组不良反应情况 2组治疗期间无不良反应。

3 讨论

良性甲状腺结节的形成与多种因素有关，如年龄、性别、昼夜节律紊乱、过度情绪波动、化学物质刺激、感染、应激、遗传、放射性损伤、碘摄入不均衡及代谢和内分泌紊乱等[6-7]，其发病机制尚不明确，可能为各种内源性或外源性的病理因素刺激甲状腺滤泡，使甲状腺滤泡进入有丝分裂，滤泡上皮细胞反复增殖、分化和不均匀修复，最终形成结节。目前，西医治疗良性甲状腺结节的方法主要有随访观察、甲状腺激素抑制剂、手术切除、放射性131碘治疗、超声定位下注射无水酒精、经皮激光消融术及射频消融等[7]，传统治疗仍以甲状腺激素抑制剂为主，同时配合控制碘的摄入以及保持良好的情绪等。左甲状腺素钠片是临床应用最广泛的外源性甲状腺激素，低剂量的左甲状腺素钠能够抑制TSH的合成和分泌，进而减弱TSH对甲状腺生长的促进作用，最终抑制腺体结节生长[8]。王辉辉[9]研究显示，左旋甲状腺素治疗良性甲状腺结节6个月后，甲状腺结节体积缩小率达78.43%，具有较高的临床疗效，但长期服用可引起甲状腺功能亢进、骨质疏松等不良反应。

中医学认为，良性甲状腺结节的主要病因有饮食不节、环境改变、情志失调及感受外邪等，病机大致可分为肝郁气滞、痰凝血瘀、痰火郁结、气阴两虚及冲任失调，治则主要包括疏肝理气、活血化瘀、清热化痰、软坚散结、益气养阴及调摄冲任等[10-11]。《释名·释疾病》曰：“瘿，婴也，在颈婴喉也。”甲状腺位于上焦，咽喉两旁，咽喉为阴阳升降之路，咽为六腑之通衢，喉为五脏之总门，《释名·释形体》载：“咽，又谓之嗌，气所流通扼要之处也。”《素问》有言“喉主天气，咽主地气”，所以气机不畅最易使甲状腺致病。《临证指南》载：“盖肝者，将军之官，善干他脏者也，肝气一逆，则诸气皆逆，气逆则痰生，遂火沸风旋。”肝主疏泄，调达全身气血津液，肝气郁滞则气血上逆，壅于颈部，郁久化火，凝聚成痰，痰气交阻，结于颈前，发为瘿肿[12-13]。《柳州医话》载“七情之病，必由肝起”，《灵枢·百病始生》言“若内伤于忧怒，则气上逆，气上逆则六输不通，温气不行，凝血蕴里而不散，津液涩渗，著而不去，而积皆成矣”，均概括了情志不遂对人体的影响。情志不遂对机体的影响主要体现在2个方面：一方面，缓慢的情志刺激多表现为情绪低落，多愁善感，郁郁寡欢，心情抑郁，合乎“思则气结”，使脾脏功能受损，从而影响全身气机，使肝气郁滞；另一方面，剧烈的情志刺激则表现为情绪亢进，焦虑烦乱，烦躁易怒，合乎“怒则气上”，使气郁化火。现代人们工作、生活压力过大，情志不畅，肝气不舒，肝郁气滞，郁久化火，致使血行不畅，痰浊内生，气郁痰浊上逆，形成结节。肝病及脾，脾虚失运，则酿湿生痰，阻碍气血，形成痰、气、瘀相互共存、相互促进的局面，进一步促进甲状腺结节的发展。由此可见，良性甲状腺结节发病的始动因素为情志内伤，与肝失疏泄、脾虚不运关系密切，病理因素涉及气郁、痰浊、血瘀等[14-15]。本研究根据“木郁达之”“留者攻之”“结者散之”的理论，治宜疏肝健脾,清热化痰，调畅情志，使气机通畅而散结。瘿瘤散结方方中柴胡、枳壳为君药，柴胡味苦性微寒，主入肝、胆经，为肝胆经的引经药，可疏肝理气，使人体气机通畅而无郁滞，枳壳宽中理气，行滞消胀，加强柴胡疏肝理气的作用。郁金活血止痛，行气解郁，茯苓健脾渗湿，炒白术健脾益气，燥湿利水，共为臣药。佐以桃仁、红花活血祛瘀，橘红理气宽中，燥湿化痰。山慈菇清热解毒，消肿散结，浙贝母清热化痰，散结解毒；夏枯草清热泻火，散结消肿，猫爪草解毒，化痰散结，鳖甲软坚散结，芥子温肺豁痰利气，散结通络止痛，共为使药，加强软坚散结的作用。诸药合用，共奏疏肝健脾、清热化痰、散结消瘿之功。本研究结果显示，瘿瘤散结方治疗良性甲状腺结节总有效率87.5%，高于对照组的57.5%(P<0.05)，治疗后治疗组中医证候各项评分及总分均低于对照组(P<0.05)，最大结节的最大直径小于对照组(P<0.05)。2组治疗前后甲状腺功能及肝肾功能各指标均无明显变化(P>0.05)，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗过程中患者未发生任何不良反应，安全性良好。

综上所述，瘿瘤散结方治疗良性甲状腺结节效果显著，能改善患者临床症状，缩小结节，临床使用安全，未发生不良反应，值得推广研究。因本研究主要观察的是瘿瘤散结方治疗良性甲状腺结节的临床疗效及安全性，样本量较少，可能存在误差，在今后研究中应扩大样本量，进一步研究证实临床疗效。