补肺化瘀汤联合白蛋白紫杉醇+顺铂化疗方案对晚期肺鳞癌患者鳞状细胞癌抗原、辅助性T淋巴细胞17/调节性T淋巴细胞水平的影响※

孙亚男 王宏君 张润莲 王朝晖

(河北北方学院附属第一医院中医科，河北 张家口 075000)

肺癌是我国发病率和致死率最高的恶性肿瘤，分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌2个类型，其中肺鳞癌约占非小细胞肺癌的30%，多发生在支气管，并可累及较大的血管支，出现大出血及中心空泡，危及生命。肺癌中、晚期的治疗药物以细胞毒性药物为主，临床常用药紫杉醇水溶性较低，白蛋白紫杉醇以人血白蛋白为药物载体，除载运紫杉醇的作用外，可快速进入血液循环形成白蛋白紫杉醇复合体，从而发挥抗肿瘤效应。目前已有多项研究报道，白蛋白紫杉醇治疗肺癌有确切疗效[1-4]。中医药被认为具有多靶点抗肿瘤作用，包括诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤新生血管生长、逆转细胞耐药性等[5]。肺癌属中医学“肺积”“痞癖”“咳嗽”“咯血”等范畴，其病因病机在于正气虚损，痰凝气滞，瘀阻脉络，日久形成肺部积块。基于补肺益气、活血化瘀的治则，2019年1月至2021年1月，我们采用补肺化瘀汤联合白蛋白紫杉醇+顺铂化疗方案治疗晚期肺鳞癌患者39例，并与单纯白蛋白紫杉醇+顺铂化疗方案治疗39例对照，观察疗效及对中医症状积分、外周血辅助性T淋巴细胞17(Th17)/调节性T淋巴细胞(Treg)水平、鳞状细胞癌抗原(SCCAg)水平和生活质量的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部78例均为河北北方学院附属第一医院中医科住院治疗的晚期肺鳞癌患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组39例，男25例，女14例；年龄56～75岁，平均(65.75±10.02)岁；病程2～3年，平均(1.96±0.53)年；TNM分期：Ⅲ期30例，Ⅳ期9例。对照组39例，男27例，女12例；年龄55～75岁，平均(65.34±10.15)岁；病程2～3年，平均(2.01±0.60)年；TNM分期：Ⅲ期28例，Ⅳ期11例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 西医诊断标准 参照中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会发布的《中国原发性肺癌诊疗规范(2015年版)》[6]诊断标准，经实验室检查、影像学检查、临床症状和体征评估，由细胞学和组织病理学诊断为肺鳞癌。符合国际肺癌研究会(IASLC)发布的第8版TNM分期标准[7-9]Ⅲ～Ⅳ期。

1.2.2 中医辨证标准 符合《中医内科学》[10]肺癌“肺虚痰湿”兼“气滞血瘀”的患者。证见咳嗽痰多，胸闷气短，纳少腹胀，神疲乏力，胸胁胀痛，唇甲紫黯，舌质胖，有瘀点，苔薄黄，脉细涩或弦。

1.2.3 纳入标准 ①符合西医诊断标准及中医辨证标准；②患者入组时卡氏功能状态评分(KPS)[11]≥70分；③存在至少1个可客观测量的病灶；④患者年龄50～75岁，预计生存期≥3个月；⑤实验室检查白细胞计数、中性粒细胞计数、血小板计数、红细胞计数、血红蛋白含量及总胆红素、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶水平在正常范围内；⑥知情同意参与本次研究，并签署知情同意书；⑦本研究经我院医学伦理委员会审查通过。

1.2.4 排除标准 ①仅存在胸腔积液、腹腔积液或骨转移等不可测量的病灶患者；②有严重的未控制的糖尿病、原发性高血压、感染性疾病的患者；③合并其他恶性肿瘤的患者；④合并精神障碍、心理疾病或认知功能障碍的患者；⑤对中药有明确过敏史的患者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予白蛋白紫杉醇+顺铂化疗。注射用紫杉醇(白蛋白结合型)(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20183378)130 mg/m2，加入0.9%氯化钠注射液250 mL中静脉滴注，30 min滴完，第1天、第8天各1次，总剂量260 mg/m2；注射用顺铂(齐鲁制药有限公司，国药准字H37021356)75 mg/m2，加入0.9%氯化钠注射液500 mL静脉滴注，第1天。患者治疗过程中予护胃、止吐、水化等对症治疗。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上予补肺化瘀汤口服。药物组成：黄芪30 g，人参9 g，丹参15 g，赤芍15 g，桑白皮15 g，桔梗9 g，桃仁9 g，紫菀9 g，五味子9 g，甘草6 g。日1剂，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次口服。

1.3.3 疗程 2组均21 d为1个化疗周期，共治疗3个化疗周期。

1.4 观察指标

1.4.1 中医症状评分 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[12]原发性肺癌中医症状分级量化表评估2组治疗前后中医症状评分。咳嗽根据轻、中、重不同等级分别记2、4、6分，轻度为白天间断咳嗽，不影响正常生活；中度介于轻度和重度之间；重度为昼夜咳嗽频繁或阵咳影响工作和睡眠。痰血根据轻、中、重不同等级分别记2、4、6分，轻度为痰中带血丝；中度为痰中有血块，占1/2，或每日痰血在10次以下；重度为每日10次以上的痰血或咯血。气急根据轻、中、重不同等级分别记2、4、6分，轻度为活动后即气急，呼吸困难；中度为休息时亦感呼吸困难；重度为静息时喘息明显不能平卧，影响日常睡眠和活动。胸痛根据轻、中、重不同等级分别记1、2、3分，轻度为偶有发作，隐隐疼痛，不影响正常工作；中度为发作较频，较疼痛，影响工作；重度为反复发作，疼痛剧烈难以忍受。胸闷根据轻、中、重不同等级分别记1、2、3分，轻度为轻微胸憋；中度为胸闷明显，时见太息；重度为胸闷如窒。神疲乏力根据轻、中、重不同等级分别记1、2、3分，轻度为稍感倦怠乏力；中度为容易疲劳，四肢无力；重度为四肢乏力，嗜睡懒言。

1.4.2 实验室指标 2组治疗前后均清晨空腹采集肘静脉血，采用CytoFLEX流式细胞仪(美国贝克曼库尔特公司)检测外周血Th17、Treg含量及Th17/Treg比值；采用电化学发光法测定血清SCCAg含量。

1.4.3 生活质量评价 2组治疗前后采用KPS[11]评估患者生活质量情况。KPS为0～100分，0分为死亡，100分为正常，KPS越高则健康状况越好，KPS<60分提示生活需要照顾。

1.5 疗效标准 完全缓解(CR)：所有肿瘤病灶均消失；部分缓解(PR)：靶病灶可测量的最长径之和较治疗前缩小≥30%；进展(PD)：靶病灶可测量的最长径之和较治疗前增加≥20%和(或)非靶病灶有明显进展和(或)有新病灶出现；稳定(SD)：病灶处于PR和PD之间[13]。治疗总有效率=(CR+PR)/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组疗效比较 治疗组总有效率20.51%(8/39)，对照组总有效率5.13%(2/39)，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组疗效比较 例

2.2 2组治疗前后中医症状评分比较 2组治疗后中医症状各项评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后均低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后中医症状评分比较 分，

2.3 2组治疗前后外周血Th17、Treg水平及Th17/Treg比较 2组治疗后Th17水平、Th17/Treg均较本组治疗前升高(P<0.05)，Treg水平均降低(P<0.05)，且治疗组治疗后Th17水平、Th17/Treg均高于对照组(P<0.05)，Treg水平低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后外周血Th17、Treg水平及Th17/Treg比较

2.4 2组治疗前后血清SCCAg水平比较 2组治疗后血清SCCAg水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后血清SCCAg水平比较4

2.5 2组治疗前后KPS比较 2组治疗后KPS均较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗组治疗后高于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组治疗前后KPS比较 分，

3 讨论

紫杉醇联合顺铂的化疗方案是目前临床治疗晚期肺鳞癌的常用化疗方案，其中白蛋白紫杉醇相对于传统溶剂型紫杉醇水溶性更好，进入血液形成独立的白蛋白紫杉醇复合体后可与肿瘤血管内皮细胞膜表面的特异性受体结合，并通过胞吞作用和跨膜转运进入肿瘤细胞发挥抗肿瘤作用；顺铂属于细胞周期非特异性药物，可作用于DNA的嘌呤和嘧啶碱基，进而破坏DNA功能，并阻断DNA的复制和新的肿瘤细胞生成，两者联用，共同发挥抗肿瘤效应[14-15]。多项临床研究也证实，白蛋白紫杉醇和顺铂联合用药在患者耐受性方面有明显的优势[1-4]。

肺鳞癌在中医学中无对应病名，根据其症状、体征可归属于“肺积”“痞癖”“咳嗽”“咯血”等范畴。患者正气虚损，阴阳失调，湿热毒邪侵犯入肺，致使肺气壅滞，宣降失司，气机阻滞，难以推动血行，津液失于输布，导致津聚为痰，痰凝气滞，瘀阻脉络，形成瘀毒，积于肺部。病变日久，耗伤正气，久病多瘀，故形成本虚标实之证，加之外感六淫、七情内伤，致使脏腑失司，痰瘀互结。故肺鳞癌以肺气虚为本，瘀血为标，治疗时应注重补肺益气，活血化瘀。本研究补肺化瘀汤为我院临床应用多年的经验方，方中黄芪益卫固表，补气益肺，为补气要药，《名医别录》中记载黄芪可“补丈夫虚损五劳羸瘦，益气也”，丹参味苦，性微寒，祛瘀止痛，凉血活血，二药联用，以达补益肺气、活血通络之效，为君药。人参补气益肺，复脉固脱，《用药法象》中记载“人参甘温，能补肺中元气，肺气旺则四脏之气皆旺，精自生而形自盛，肺主诸气故也”，赤芍清热凉血，散瘀止痛，可通顺血脉，散恶血，逐贼血，紫菀润肺下气，化痰止咳，桑白皮降气平喘，四药联用，以助君药加强补益肺气的功效，兼奏消痰清肺之功，为臣药。桃仁活血祛瘀，止咳平喘，五味子敛肺生津，桔梗宣利肺气，为佐药。甘草为使，起调和诸药药性之功。诸药合用，共奏补肺益气、活血化瘀之功。现代药理研究表明，黄芪多糖可抑制肺癌小鼠移植瘤生长，且呈剂量性相关，并提高肺癌小鼠胸腺指数和脾指数，促进肿瘤细胞凋亡[16]；二氢丹参酮、丹参酮Ⅰ等丹参酮类化合物可通过下调B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)蛋白表达、激活半胱天冬酶3(caspase-3)蛋白的活性及上调Bcl-2相关x基因(Bax)蛋白表达诱导细胞凋亡，发挥抑制肺癌肿瘤细胞活性的作用[17]。

本研究结果显示，治疗组总有效率明显高于对照组(P<0.05)，治疗组治疗后中医症状咳嗽、痰血、气急、胸痛、胸闷、神疲乏力评分均明显低于对照组(P<0.05)。说明补肺化瘀汤联合白蛋白紫杉醇+顺铂化疗方案对于抑制肿瘤生长和改善临床症状具有更好的疗效。

Th17细胞可分泌大量的白细胞介素17(IL-17)、IL-21、IL-22等促炎细胞因子，其中IL-17是Th17细胞的主要效应因子，主要功能在于促进炎症和自身免疫疾病。Treg细胞是一类以免疫抑制功能为主的T淋巴细胞亚群，Th17细胞和Treg细胞表面有较多相同受体，但两者功能相反。肺癌患者机体中随着肿瘤细胞的增殖与生长，Treg细胞含量增加，早期Th17细胞也呈增加态势，但因Treg细胞水平的高值优势表现为Th17/Treg平衡向Treg偏移[18]，因此Th17和Treg之间的相互作用可影响机体的免疫功能，促进肿瘤的免疫逃逸。本研究结果显示，治疗组治疗后Th17水平、Th17/Treg高于对照组(P<0.05)，Treg水平低于对照组(P<0.05)。说明补肺化瘀汤有助于改善晚期肺鳞癌患者免疫平衡。

SCCAg是通过单克隆技术从肿瘤相关抗原TA-4中提取的糖蛋白片段，是一类从子宫颈鳞状细胞癌中分离出来的糖蛋白，对多种鳞癌的诊断有较好的敏感性和特异性[19]。本研究结果显示，治疗组治疗后血清SCCAg含量低于对照组(P<0.05)。说明补肺化瘀汤联合白蛋白紫杉醇+顺铂化疗方案可有效降低晚期肺鳞癌患者肿瘤标志物含量。此外，治疗后治疗组患者KPS明显高于对照组(P<0.05)，说明补肺化瘀汤可提高患者生活质量。

综上所述，补肺化瘀汤联合白蛋白紫杉醇+顺铂化疗方案可提高晚期肺鳞癌患者临床疗效，改善临床症状，降低血清肿瘤标志物含量，并调节Th17/Treg水平，改善患者生活质量。