GLP-1受体激动剂联合胰岛素泵对2型糖尿病患者胰岛素抵抗的影响

李 双 (天津市滨海新区大港医院内分泌科，天津 300270)

目前，2型糖尿病(T2DM)是危害全球居民身心健康的常见慢性代谢性疾病，一项报道指出我国18岁以上成人T2DM发生率超过10.4%，60岁以上老年人患病率超过20%[1]。而且近年来T2DM发病率及相关并发症发生率逐年升高，随之而来的是因糖尿病相关并发症导致的死亡率不断增加，主要是因控糖效果不佳所致[2]。胰岛素泵是胰岛素强化降糖的重要方法，能有效调整患者糖脂代谢，缓解氧化应激反应，但单一胰岛素泵治疗效果不佳，胰岛素抵抗改善效果不明显。胰岛素抵抗是致T2DM形成及进展的重要原因，胰岛功能衰退、胰岛β细胞敏感性降低、胰岛素分泌缺陷等，导致胰岛素与血糖素失衡[3]。故探索一种新型降糖药物改善胰岛素抵抗成为研究重点。胰高血糖素样肽(GLP)-1受体激动剂(GLP-1 RAs)是经胃肠道神经内分泌细胞分泌的一种多肽，通常体内血糖控制是由胰岛素以及胰高血糖素素等调节，通过补充GLP-1 RAs，增加胰岛素分泌量，适当减重，对调控机体血糖有显著效果[4]。本文分析GLP-1 RAs联合胰岛素泵对T2DM患者胰岛素抵抗的影响，旨在为降糖治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料：选取我院内分泌科在2018年1月～2020年12月期间收治的80例T2DM患者为研究对象，随机分为对照组与观察组各40例，对照组男23例，女17例；年龄35～72岁，平均(59.51±6.82)岁；病程1～15年，平均(7.89±1.41)年；观察组男25例，女15例；年龄35～72岁，平均(60.24±6.78)岁；病程1～16年，平均(8.05±1.39)年；两组基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。具有可比性。纳入标准：①入住患者符合T2DM诊断标准[5]；②依从性好，可按时按量用药；③精神良好、认知清晰；④临床资料完整；⑤对研究知情，并签署同意书，且本次研究经过本院医学伦理委员会同意。排除标准：①对研究药物过敏者；②精神障碍、认知异常者；③伴自身免疫性疾病、血液疾病、凝血异常及急慢性感染者；④恶性肿瘤、多脏器衰竭者。

1.2治疗方法：两组治疗期间合理饮食、准确运动，对照组采用胰岛素泵治疗，MMT-712EWS型胰岛素泵(美国美敦力)，皮下持续输注门冬胰岛素注射液(诺和诺德，国药准字S20153001，规格：3 ml∶300 IU)，0.5 IU/kg，1次/d，连续2 w。观察组在对照组基础上联合GLP-1 RAs(利拉鲁肽，诺和诺德，国药准字J20160037，规格：3 ml∶18 mg)治疗，皮下注射，0.6 mg/次，1次/d，连续1 w后增加剂量至1.2 mg/次，若降糖不理想，提升药物剂量至1.8 mg/次，连续2 w。

1.3观察指标：①血糖水平：使用血糖检测仪对患者治疗前、治疗2 w后的空腹血糖、餐后2 h血糖水平进行测定；②胰岛素抵抗：治疗前、治疗2 w用放射免疫法测定空腹胰岛素(FINS)，稳态模型计算胰岛素抵抗指数；③临床效果：显效：症状消失，糖代谢指标恢复；有效：症状改善，糖代谢指标较基线值降低30%以上；无效：症状无变化或加重，糖代谢降低不足30%[6]；④相关指标：治疗前、治疗2 w采集静脉血3 ml，用酶联免疫法检测同型半胱氨酸(Hcy)，计算估算肾小球滤过率(EGFR)，计算患者体重指数(BMI)。

1.4统计学方法:采用SPSS 20.0统计学软件进行t及χ2检验。

2 结果

2.1临床效果：观察组治疗效果明显优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗效果比较[n(%)，n=40]

2.2血糖控制效果：两组治疗前血糖值比较，差异无统计学意义(P>0.05)，两组治疗后血糖值较基线值降低，且观察组降低幅度明显，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组血糖控制效果比较

2.3胰岛素抵抗指数：两组治疗前FINS、胰岛素抵抗指数比较，差异无统计学意义(P>0.05)，两组治疗后FINS较治疗前增加，胰岛素抵抗指数较治疗前降低，且较对照组比较，观察组改变明显，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组胰岛素抵抗比较

2.4相关指标：两组治疗前Hcy、eGFR、BMI指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)，两组治疗后Hcy较治疗前下降，eGFR较治疗前增加，且较对照组比较，观察组变化明显，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组相关指标比较

3 讨论

T2DM普遍存在胰岛素抵抗情况，主要是机体对胰岛素的敏感性降低，血液中胰岛素含量增加以此补偿胰岛素抵抗，但机体内胰岛素分泌量不足，难以满足机体高血糖需求，或者患者胰岛素分泌缺陷，此时会诱发胰岛素抵抗。因此临床治疗T2DM患者时，常补充外源性胰岛素。胰岛素泵是补充机体胰岛素的有效方法，模拟人体正常的胰岛素分泌过程，以此能在短时间内使血糖恢复至正常水平。研究采用门冬胰岛素持续输注，可改变人体胰岛素结构的稳定性，使胰岛素上的六聚体结构松散，并会加速解离胰岛素结构，提高人体吸收利用率，以此改善患者胰岛素功能[7]。但大部分患者采用单一胰岛素泵治疗效果不佳，胰岛素抵抗改善效果不明显，临床常需要联合其他药物进行治疗。GLP-1 RAs是目前治疗T2DM的新型药物，通常机体正常进食后，体内会产生内源性GLP-1辅助胰岛素实现降糖的目的，但是T2DM患者体内胰岛素缺乏或胰岛素抵抗等，使体内胰岛素处于较高水平，此时补充GLP-1 RAs，能够实现降糖目的[8]。利拉鲁肽是GLP-1 RAs制剂中的一种用于T2DM患者的新型且长期可应用的降糖药物，可改善人体胰岛β细胞、α细胞功能，减缓胰岛细胞凋亡速度，以此稳定患者胰岛功能，降低血糖水平[9]；同时通过与血浆白蛋白起到可逆性作用，抵抗DDP-4的裂解，延长药物活性，增加胰岛素分泌物量，阻断胰升血糖素的分泌过程；若患者血糖恢复正常，则依赖于葡萄糖浓度的利拉鲁肽降糖效应得到衰减，故其血糖处于稳定状态[10]。

本组研究，观察组治疗效果优于对照组，治疗后血糖控制效果高于对照组，FINS高于对照组，胰岛素抵抗指数低于对照组。结果提示，采用胰岛素泵联合利拉鲁肽可提高T2DM患者的控糖效果，增加胰岛素分泌量，改善胰岛素抵抗。其原因是采用胰岛素泵强化治疗，能在短时间内有效解除高血糖水平对胰岛β细胞的破坏，修复受损胰岛功能，促进胰岛素分泌；同时联合利拉鲁肽，能够延缓人体进食后胃排空的速度，降低人体食欲以及食物摄入量，并能改善人体胰岛β细胞的增生能力，有效稳定患者血糖；同时可增加体内胰岛素分泌，改善胰岛素敏感性，故能提高血糖控制效果，改善胰岛素抵抗。

由于T2DM发生发展过程中，肾脏疾病是其常见并发症，同时患者伴随着机体氧化应激反应，主要是因高血糖水平会促使葡萄糖氧化及脂质过氧化，影响人体的抗氧化能力，导致体内炎性反应水平上升，血糖升高。Hcy是反映机体氧化应激反应的重要指标，也是致血管损伤性氨基酸，与血管内皮细胞损伤、血栓形成、炎性反应密切相关。eGFR是反映机体肾功能损害的重要指标，其表达降低，表明肾小球损害明显。BMI指数是反映机体体质量的重要标准。本组研究观察组治疗后Hcy、BMI低于对照组，eGFR高于对照组。本研究结果证实了用胰岛素泵联合利拉鲁肽可提高T2DM患者的抗氧化能力，降低Hcy水平，并能减轻肾功能损伤，起到减重效果。其原因是采用胰岛素泵强化治疗，修复受损的胰岛β细胞，降低机体血糖波动及炎性反应；同时利拉鲁肽调节机体内胰岛素β细胞的生物合成及分泌功能，降低高血糖状态对人体的负面作用，预防β细胞氧化应激过程，促进胰岛β细胞再生，故能减轻内皮细胞氧化应激反应，提高机体抗氧化能力，延缓氧化反应及炎症因子对肾功能的损害；同时利拉鲁肽有减重的作用，可降低患者高体重。

综上所述，GLP-1 RAs联合胰岛素泵可提高T2DM患者血糖控制效果，改善胰岛素抵抗，减低Hcy水平及体重。