传染性单核细胞增多症治疗中重组人干扰素 α-1b的临床应用价值

廖景文，郑梅妹，康东水，林海军 (福建医科大学附属三明第一医院儿科，福建 三明 365000)

传染性单核细胞增多症(IM)主要由EB病毒感染所致，为儿童常见传染病[1-2]。临床症状主要表现为发热、咽峡炎、颈部淋巴结、肝及脾肿大、血中淋巴细胞增多并有异型淋巴细胞等[3]。目前无特异性的治疗方法，主要是对症处理为主，包括加强护理、休息、解热、镇静、保护脏器功能等。在抗病毒治疗方面，有学者报道治疗效果确切、安全可靠[4-6]，也有报道抗病毒治疗与常规治疗疗效差异并不明显[7-8]。近年来，IM是否进行抗病毒治疗以及疗程仍存在诸多争议，没有统一标准，寻找有效的抗病毒药物是临床研究的重点和难点[9-11]。因此探求IM患儿抗病毒药物治疗的临床应用价值意义显著。本文将针对IM患儿雾化吸入重组人干扰素 α-1b的临床应用价值进行探讨。

1 资料与方法

1.1一般资料：选取2016年1月～2020年2月我科收治的IM患儿资料。所有患儿符合《诸福棠实用儿科学》第 8 版中关于 IM 的诊断标准[12]。全部病例无合并巨细胞病毒、肝炎病毒、腺病毒、风疹病毒和肺炎支原体等感染性疾病，无合并噬血细胞综合征和自身免疫性疾病，无合并心、肝、肾等重要脏器衰竭，而且入组前 3个月内未使用过免疫调节药物，并且经医院伦理道德委员会和患儿家属同意。2016年1月～2018年1月患儿采用综合性治疗为早期组，共51例，男29例，女22例，年龄3岁3个月～5岁7个月；2018年2月～2020年2月在综合治疗的基础上加用雾化吸入重组人干扰素α-1b进行治疗为近期组，共55例，男31例，女24例，年龄3岁2个月～5岁10个月。两组患儿在年龄、性别、发病天数和病情方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法：早期(2016年1月～2018年1月)患儿采用综合性治疗，包括加强护理、休息、解热、镇静、保护脏器功能等对症处理；近期(2018年2月～2020年2月)在综合治疗的基础上加用雾化吸入重组人干扰素α-1b进行治疗(深圳科兴生物工程有限公司生产)，20 μg/次，2次/d，疗程为7 d。

1.3检测指标：①主要症状(发热)、体征(咽峡炎、颈部淋巴结肿大、肝脾肿大)平均消失时间及住院天数；②免疫功能：通过流式细胞术检测血液标本中淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+、CD19+、CD4+/CD8+)和自然杀伤(NK)细胞水平；③肝脏和心肌酶谱：通过速率法检测血清肌酸激酶(CK)、谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)，通过免疫抑制法检测肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平；④药物不良反应监测：每天进行药物不良反应发生情况监测。

1.4统计学处理：采用SPSS20.0进行t及χ2检验。

2 结果

2.1治疗后主要症状、体征平均消失时间及住院天数：两组比较，差异无统计学意义(P>0.05)，但是各项指标近期组较早期组均有缩短。见表1。

表1 两组患儿主要症状、体征平均消失时间及住院天数

2.2两组治疗前后淋巴细胞亚群及NK细胞水平比较：治疗前两组患儿淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、CD19+)和NK细胞水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组患儿CD4+、CD4+/CD8+、CD19+和NK细胞水平较治疗前均升高，且近期组高于早期组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后两组患儿CD3+和 CD8+水平较治疗前均降低，且近期组低于早期组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患儿淋巴细胞亚群及NK细胞水平比较

续表2 两组患儿淋巴细胞亚群及NK细胞水平比较

2.3肝脏和心肌酶谱：治疗后，两组患儿血清AST、ALT，CK、CK-MB水平较治疗前均降低，且近期组低于早期组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患儿血清AST、ALT、CK、CK-MB水平水平比较

2.4药物不良反应监测：治疗过程中，早期组出现呕吐1例、腹泻1例，发生率3.9%(2/51)；近期组出现呕吐1例、腹泻1例，发生率3.6%(2/55)，未见其他不良反应。两组患儿不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

我国原发性EB病毒感染主要发生在儿童，当机体免疫功能出现异常时，激发感染了EB病毒的B淋巴细胞将有关抗原信息传递给T淋巴细胞，导致异常免疫应答，造成机体损伤而表现EB病毒感染相关性的多种疾病，主要发展为IM[13]。IM 虽然具有一定的自限性，大多数表现无症状或轻微症状，但如果出现严重并发症，可引发多器官衰竭等严重后果。目前无特效治疗药物，因此临床上当务之急是研究行之有效的药物。郑岚等[14]研究显示，对IM 患儿免疫功能的监测有利于了解药物的应用价值，因为在疾病得到及时治疗控制后免疫功能指标明显改善。

本研究采用雾化吸入重组人干扰素 α1b治疗 IM，对患儿相关指标有良好的改善作用。IM为单核巨噬细胞系统急性增生性传染病，通过固有免疫中的树突细胞、单核巨噬细胞和NK细胞的免疫应答，以及获得性免疫中的细胞免疫和体液免疫应答，来清除被EB病毒感染的B淋巴细胞，所以，IM患儿临床症状和并发症的严重程度、病情转归和预后，与患儿的免疫功能状态密切相关[14]。

众所周知，CD4+T 细胞不仅具有细胞毒性效应，还具有免疫辅助作用，需要与特异性 CD8+T细胞的相互作用，维持CD4+/CD8+正常比值，同时，CD3+、CD19+和NK水平必须在合理范围，才能保证人体正常情况下的免疫功能。当EB 病毒进入人体后，作为病毒主要靶点和增殖转化场所的B 淋巴细胞首当其冲，使 B淋巴细胞(CD19+)变性、凋亡，并激发机体免疫系统产生强烈的免疫应答反应，提高了 CD3+T 淋巴细胞水平，但只是提高了具有抑制性/杀伤性的CD8+T 淋巴细胞值，而消耗了具有调节机体免疫功能的 CD4+T 淋巴细胞和对抑制 B 淋巴细胞的生长转化起重要作用的天然免疫细胞的NK细胞，导致机体免疫功能紊乱[10,15-19]。本研究中，治疗后两组淋巴细胞亚群和NK 水平均有改善，而且近期组优于早期组，其中 CD4+、CD4+/CD8+、CD19+和NK水平升高，而CD3+和CD8+水平降低。说明IM及时治疗，病情控制后两组患儿机体免疫功能均有改善，且近期组免疫抑制缓解更为显著。重组人干扰素α-1b其基因是由健康中国人脐血中获得，更适合中国人，在体内诱导宿主细胞分泌多种酶，干扰病毒复制中的基因转录和蛋白的翻译过程，起到抑制病毒复制作用。同时，干扰素是一种有免疫调节作用的细胞因子[20]。雾化吸入重组人干扰素 α1b能快速抑制EB 病毒复制，逆转对机体 CD4+、CD19+和NK 的消耗作用，调控CD3+和控制异常CD8+水平，避免过量具有细胞杀伤作用的细胞因子分泌，减少多种炎性因子 [肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-6等]的产生，减轻过度免疫反应导致肝脏、心脏等脏器损伤。本研究中，雾化吸入重组人干扰素 α1b治疗可以明显降低患儿AST、ALT、CK、CK-MB 水平，提示可有效抑制机体炎性反应，减少脏器损伤。

此外本研究结果还显示，加用雾化吸入重组人干扰素 α1b 治疗 IM并未增加患儿不良反应发生率。虽然研究中两组发热、咽峡炎、颈部淋巴结肿大、肝脾肿大消失时间以及住院天数方面比较，差异无统计学意义，但是近期组临床症状、体征的改善和住院时间缩短更具优势，两组患儿比较无明显差异的原因，一方面可能因为观察的病例样本不足，另一方面可能因为治疗疗程不足，目前有研究显示，长疗程抗病毒治疗有利于明显缓解 IM 患儿临床症状，有效抑制 EBV病毒复制，进而降低复发风险，且不增加药物不良反应风险[21]。

同时雾化治疗具有作用迅速、疗效可靠、用药剂量小、全身不良反应小等优点，且其疗效及安全性也得到许多研究的证实，所以雾化吸入重组人干扰素 α1b在改善 IM 患儿免疫功能、抑制机体炎性反应和减轻脏器损伤方面已经显示优势，能缓解患儿临床症状，有临床应用价值，前景看好，今后要加强多中心大样本和抗病毒疗程的深入研究。