颅内胶质肉瘤的诊疗进展

许珏凤，徐 荣

1.复旦大学附属华山医院手术室，上海 200040

2.复旦大学附属华山医院神经外科，上海 200040

胶质母细胞瘤（glioblastoma, GBM）是成人较常见的原发性恶性脑肿瘤，约占脑肿瘤的50%［1］。胶质肉瘤（gliosarcoma, GSM）是GBM的一种变异体，是一种起源于胶质细胞的恶性肿瘤，其以双相成分为特征：胶质瘤性和肉瘤性［2-3］。GSM进一步分为原发性（PGS）和继发性（SGS）2种，一般来说PGS是新生的，而SGS则被认为是GBM的复发或进展，或由放疗引发［4］。在临床实践中，GSM和GBM的治疗是相似的，但研究［5-7］表明，这两者治疗结果是不同的，Han等［8］报道GSM的总生存期（overall survival, OS）为6到14.8个月。由于病例稀少，目前关于GSM的研究仍然很少，将来需要更多的病例研究。本文综述了GSM病例的研究现状、治疗方案和预后等。

1 GSM生物学特征

1.1 病理特征和转移目前已确定2种GSM亚型：以肉瘤成分为主的GSM与脑膜瘤相似，产生网状蛋白，缺乏神经胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein, GFAP）； 以 胶 质 瘤 为 主的GSM病理检查表现为坏死、网状蛋白缺乏以及GFAP表达阳性［7-9］（图1）。研究［7-8］发现，肉瘤亚型的OS更好，可能与该亚型的总体手术切除成功率较高有关。因为肉瘤性GSM在位置和界限上与脑膜瘤相似，根治性手术切除更容易实现。而胶质瘤性GSM发生在脑实质内，手术全切除难度更高。

图1 某病例复发GSM的病理特征

无法手术切除时，由于肉瘤性GSM其对烷基化疗药物的耐药性，其与胶质亚型GSM相比预后较差［8,10］。另外，胶质瘤性GSM很少转移到颅外和弥散到脑脊液，而肉瘤性GSM则显示高转移倾向［4］。

1.2 基因突变长期以来GSM被认为是GBM的变异体，因此GSM的治疗策略与GBM相似［11］。然而一些研究［12-14］指出，GSM和GBM的治疗反应各不相同，提示这2种疾病之间存在潜在差异的可能性。因此，科学家们一直在研究GSM和GBM的基因差异［11］，以解释治疗结果的差别。目前在GSM和GBM中发现了一些主要的基因突变和扩增，但它们的意义尚不清楚。与GBM相比，GSM普遍缺乏EGFR扩增［15］。

替莫唑胺（TMZ）化疗对GBM患者有效果，是因为GBM中存在较多的O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（O6-methylguanine-DNA methyltransferase,MGMT）甲基化改变；而在GSM病例中，MGMT甲基化较少。Lee等［11］研究26例GSM患者发现MGMT甲基化较少。但是，Kang等［16］研究则显示GSM患者MGMT甲基化的比例更高。

研 究［17］发 现GSM中 含 有BRAF、EGFR、CDKN2A、NF1和PTEN突变。还有研究［11］表明GSM发生IDH1突变，但放疗诱导的GSM中无IDH1突变。同样，与野生型相比，IDH1突变GBM患者中，IDH1和IDH2突变与预后相关［18-19］。然而在GSM患者中未发现预后意义。Li等［20］发现GSM中含有NF1和TP53突变。

2 影像学特征

在影像学上，CT和MRI显示胶质肉瘤为不规则肿块，外壁光滑，与周围脑实质界限清楚，周围水肿明显。此外，胶质肉瘤更常发生于颞叶，在大体形态上与脑膜瘤相似（图2）［21］。Han等［8］发现，GSM一般为较大病变，在T1加权图像上呈低信号，在T2加权图像上呈高信号，表现为坏死和中央钙化区（以不均一增强为特征），周围或不规则强化和中线结构移位。MRS则显示胆碱（Cho）波峰，正常的肌酐（Cr）和低的乙酰天冬氨酸（NAA）［22］。

图2 复发GSM典型病例的影像学表现

3 治疗方法

3.1 手术切除随着GSM切除范围的扩大，OS大大提高［23］。同样，多因素分析显示，在GSM中手术全切除是一个独立的预后因素［11］。其他研究［24-25］也证实，根治性切除联合放疗对GSM患者有良好的预后。

由于GSM病例数少，限制了研究，使得手术切除率和OS之间的相关性不显著。Cachia等［4］报道，接受全切除术的患者比接受次全切除术的患者有更高的OS；然而，由于样本量小，结果无统计学意义。同样，在Castelli等［6］进行的研究中发现，与单纯活检组相比，尽管手术切除组改善了预后，但由于样本量较小，2组差异亦无统计学意义。

3.2 放射疗法有研究［13］探讨放疗治疗GSM患者的疗效。与仅接受手术的患者相比，25例接受辅助放疗的患者OS显著提高。同样，一项研究［6］发现，术后放射治疗比单纯手术治疗效果更好。

3.3 TMZ化疗有些研究表明TMZ作为治疗方案的一部分是有益的，而另一些研究［26］发现OS没有显著改善。在放疗后加入TMZ化疗并不能延长GSM患者的OS；然而，GBM患者的生存明显获益［6］。由于GSM的MGMT甲基化率较低，因此TMZ化疗对GSM患者的益处不大［5］。

在仅限于GSM患者的研究中，关于TMZ治疗效果报道不一。在Han等［8］研究中，给GSM患者（特别是原发性GSM）服用TMZ没有显示出任何益处。尽管有研究［27］显示，使用TMZ的患者2年OS从10.2%改善到20%，但结果无统计学意义。同样，虽然与单纯放疗相比，接受放疗和TMZ治疗的患者中位OS增加，但是结果没有统计学意义［7］。Salvati等［7］报道，尽管样本量小，但使用TMZ治疗患者的中位生存率高于此前报道。

有研究［11］认为，MGMT甲基化率低是TMZ治疗在GSM中无效的原因。Adeberg等［28］发现，排除MGMT甲基化因素，与单独接受放疗的患者相比，在放疗后添加TMZ治疗显著提高了GSM患者的OS。Kang等［16］发现MGMT甲基化高的GSM患者在使用TMZ治疗时OS更长，但因样本量小，结果无统计学意义。然而，其他研究［28］表明，即使TMZ治疗MGMT甲基化高的GSM病例，也未能显示出与无进展生存（PFS）或OS显著相关性。

3.4 贝伐珠单抗治疗贝伐珠单抗是一种重组IgG1单克隆抗体，选择性结合内皮细胞上的VEGF受体并具有高亲和力。这种相互作用抑制了内皮细胞的增殖和新血管形成［28］。GBM是一种高血管化肿瘤，会产生许多促血管生成因子，因此被认为是贝伐珠单抗治疗的良好靶点［29］。据推测，贝伐珠单抗在阻止GBM和GSM进展方面发挥了重要作用。为了验证这一假设，贝伐珠单抗被用于原发性和继发性GSM患者。Cachia等［4］推测，在研究的患者中观察到的结果改善可能是由于贝伐珠单抗的使用，特别是复发的GSM住院患者。

3.5 联合治疗除了单一方式的治疗，目前指南［30］建议GSM治疗采用最大限度的安全手术切除、放疗和同步/辅助TMZ化疗。在Castelli等研究［6］中，75例GSM患者接受了手术、TMZ化疗和放疗联合治疗，12%的患者达到了2年的OS，中位OS为13个月。

GSM的预后一般较差，但联合治疗似乎延长了生存期［7］。在Salvati等［7］的一项研究中，治疗方法为全脑放疗＋TMZ化疗，尽管治疗结果不显著，但TMZ化疗似乎增加了放疗对OS的改善，仍提示辅助TMZ化疗的患者可能比单纯手术和放疗治疗的患者有更长的OS。然而，由于样本量较小，OS与治疗方案之间的相关性无统计学意义。

有研究认为肿瘤切除和辅助放疗与OS的增加相关，但是Romero-rojas等［31］的研究未显示OS改善，采用联合方案(手术切除＋术后放疗＋每周长春新碱基础化疗)，结果没有患者获得完全缓解，研究人员将其归因于研究人群中肿瘤固有的侵袭性特征。

4 讨 论

GSM的预后与多种因素有关。年龄、手术切除范围和辅助放疗被证明是OS的重要预测因子。与GSM相比，GBM患者的OS更长［32］。GSM亚型中OS也有差异。

至于治疗方式，辅助放疗似乎是改善OS的关键。在一些病例中，肿瘤切除范围与OS的改善相关，但并非所有病例都如此［33］。贝伐珠单抗有可能是一种较好的辅助治疗方式。TMZ化疗也可以作为GSM的辅助治疗方案［34］。然而，由于样本量少，阻碍了对这些治疗方法的合理结论。

目前对于GSM患者的最佳治疗方案倾向于联合治疗［35］，近来在影像组学、基因组学方面的进展［36］，以及将来可以开展的多中心研究可以提供足够数据来识别特定的GSM及其亚型的基因改变，并通过不同的基本靶向治疗方式，必将为患者带来更大的福音。

利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。