复旦大学附属中山医院葛均波、孙爱军研究团队两项重要研究成果在Circulation发表

我国心血管疾病死亡率居首位，高于肿瘤及其他疾病，占居民疾病死亡构成的40%以上。急性心肌梗死作为临床最常见的急性心血管疾病，发病率高，死亡风险大，且随着我国老龄化进程的推进，其发病率与死亡率呈明显上升趋势。目前，冠状动脉介入手术（PCI）可有效降低心肌梗死急性期死亡率，但远期心衰发生率仍高达30%。如何避免心肌梗死面积扩大，减少心肌细胞丢失是临床和科研工作者的研究重点。

在国家自然科学基金等项目资助下，中国科学院院士、复旦大学附属中山医院心内科主任葛均波教授、孙爱军教授领衔的研究团队在心肌梗死后凋亡心肌细胞清除降解的研究中取得新进展，研究成果以《心脏原位巨噬细胞来源的Legumain通过促进心肌梗死后凋亡心肌细胞的清除和降解来改善心脏修复》（Cardiac Resident Macrophage-derived Legumain Improves Cardiac RepairviaPromoting Clearance and Degradation of Apoptotic Cardiomyocytes after Myocardial Infarction）为题，于2022年4月18日发表在Circulation（IF=39.918）杂志上。

该研究表明豆荚蛋白（legumain，Lgmn）参与心肌缺血损伤后心肌重构。Lgmn是心脏原位巨噬细胞（Timd4+Mac）特异性表达的基因。Lgmn缺乏导致小鼠心梗后心功能明显恶化，伴随凋亡心肌细胞的积聚和梗死边界区域巨噬细胞吞噬死亡心肌细胞能力的降低，进一步发现Lgmn缺失导致原位巨噬细胞胞内钙动员能力缺陷，导致胞质钙减少，因此，当缺乏胞质钙的巨噬细胞再次吞噬凋亡心肌细胞时，吞噬的心肌细胞碎片周围LC3-Ⅱ依赖性吞噬溶酶体的形成被抑制，死亡心肌细胞连续高效的吞噬降解过程被抑制。该研究结果将高效胞葬作用与心脏伤口愈合直接联系起来，并确定Lgmn是影响急性心肌梗死炎症消退和心脏功能修复的重要分子（图1）。

图1

葛均波教授、孙爱军教授领衔的研究团队另一项研究是在平滑肌细胞表型转化调控主动脉夹层的研究中取得新进展，研究成果以《Legumain介导的平滑肌细胞表型转化促进主动脉夹层》（Legumain is an Endogenous Modulator of Integrin αvβ3 Triggering Vascular Degeneration, Dissection, and Rupture）为题，于2022年1月31日发表在Circulation杂志上。

该研究对来自GEO数据库的微阵列数据进行分析发现，主动脉夹层(TAD)患者和 Ang Ⅱ诱导的腹主动脉瘤 (AAA) 小鼠的主动脉血管组织中Lgmn表达上调。进一步的实验也证明TAD患者和 BAPN诱导的TAD小鼠的主动脉血管组织和血清中Lgmn 显著升高。在Lgmn缺失或抑制的小鼠中，BAPN 诱导的TAD显著改善。巨噬细胞Lgmn特异性缺失减轻了BAPN诱导的细胞外基质（ECM）降解和平滑肌细胞（VSMC）表型转换。体外实验，通过巨噬细胞和 VSMC 共培养体系进一步验证了巨噬细胞来源的Lgmn促进VSMC表型转化。机制研究表明，巨噬细胞来源的Lgmn与VSMC 表面的整合素 αvβ3 结合，阻断整合素 αvβ3， 从而抑制Rho GTPase活化，并下调VSMC收缩型标志物的表达，最终导致血管稳态失衡，促进TAD的发生发展。Rho 激酶(ROCK)抑制剂Y-27632破坏了Lgmn 缺失在主动脉夹层中的保护作用。该研究表明 Lgmn以及下游分子可能是治疗和预防主动脉夹层的新靶点（图2）。

图2