肝细胞癌患者经动脉化疗栓塞治疗后长期生存的影响因素分析

王 栋，张 巍,2，钱 晟,2，朱,2，周 波,2，瞿旭东,2，颜志平,2，王建华,2，徐李刚,2，孙跃军,2，杨国威,2*，刘 嵘,2*

1.复旦大学附属中山医院介入科，上海 200032

2.上海市影像医学研究所，上海 200032

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我国最常见的恶性肿瘤之一。据2018年全球癌症统计数据［1］报告，全球每年新增的HCC患者为84.1万例，其中约50%来自我国。自1974年Doyon等［2］首次报道经肝动脉栓塞治疗肝恶性肿瘤以来，经过近半个世纪的发展和大量的临床实践，经肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）在HCC治疗中占重要地位，尤其对于不能手术切除的中晚期HCC患者，TACE更是首选的局部治疗方法。目前，国际、国内多个HCC诊疗指南［3-6］均将TACE推荐为中晚期HCC的主要治疗手段，但是TACE大多属于姑息性治疗，加之血管侵犯、肝外转移等因素，患者术后5年生存率仍较低［7］。肿瘤因素、肝功能状态等均可影响HCC的TACE远期疗效［8］。本研究收集首次治疗为TACE的258例HCC患者的临床资料进行回顾性对照研究，旨在探讨HCC患者TACE治疗后长期生存的影响因素，以期为HCC患者TACE治疗方案的优化和预后评价提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2003年1月至2014年6月复旦大学附属中山医院介入科收治的首次治疗采用TACE的HCC患者258例，其中男性204例，女性54例，年龄25～82岁，平均55.4岁。按照生存时间将其分为长期生存组（生存期≥5年，n＝150）和短期生存组（生存期＜5年，n＝108）。本研究通过复旦大学附属中山医院伦理委员会批准（B2021-778），所有患者均知情并签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准纳入标准：（1）符合2019版中国《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》诊断标准［6］的原发性HCC；（2）首次治疗方式为TACE；（3）临床资料完整。排除标准：（1）Child-Pugh分级为C级或一般情况不能耐受TACE治疗；（2）凝血酶原时间＞20 s或伴有严重的胃肠道出血患者；（3）合并其他恶性肿瘤或有严重的并发疾病，如心脑血管疾病、重度感染等基础疾病；（4）随访资料不完全。

1.3 观察指标收集患者术前术后的临床资料，包括性别、年龄、中国肝癌分期（CNLC分期）、ECOG评分、肝功能Child-Pugh分级、肿瘤大小、数量、门脉侵犯/癌栓、肝外转移、肿瘤位置、边界、动静/门脉瘘、肝外血供、碘油的沉积状态、甲胎蛋白（AFP）、凝血酶原时间、肝炎病史、TACE治疗次数、综合治疗情况和患者生存时间等。

1.4 治疗方法

1.4.1 TACE 具体过程按照之前报道［9］的方法进行。通过Seldinger技术引入股动脉鞘，导管造影了解肿瘤染色范围、供血动脉以及动静/门脉瘘和门脉癌栓情况。使用微导管超选择插管至肿瘤供血动脉，注入表阿霉素30～60 mg和（或）奥沙利铂50～100 mg与超液化碘油混合制成的碘油乳剂，碘油用量通常≤20 mL，然后用合适粒径的明胶海绵颗粒或Embospheres微球进行加强栓塞，栓塞终点为肿瘤染色基本消失。术后穿刺口加压包扎至少12 h。

1.4.2 后续治疗包括TACE治疗、消融（射频、微波）治疗、肝切除术、肝移植术、碘-125粒子条以及门脉支架植入术和分子靶向药物。通常每隔6～8周复查患者的影像学和实验室指标。根据患者肝内肿瘤存活情况判断是否需要行重复TACE治疗［9］。

射频消融（radiofrequency ablation，RFA）或微波消融（microwave ablation，MWA）均使用超声进行引导。TACE同步联合热消融中，消融以减瘤为目的，消融范围控制在肿瘤病灶的70%左右；以根治性为目的的消融术，其消融覆盖范围至少超出肿瘤边界1 cm。具体参见既往文献［10］。

肝切除术、肝移植术均由复旦大学附属中山医院肝外科团队统一规范化进行，具体按照文献描述进行［11］。

碘-125粒子条以及门脉支架植入术用于治疗伴有门脉主干或一级分支癌栓的患者［12］。结合影像学检查和DSA造影情况，对门脉主干癌栓满足开通条件的患者，给予置放门脉支架与碘-125粒子条；分支癌栓和主干癌栓无法开通的患者，则只在门脉癌栓内置入碘-125粒子条。治疗目的是最大程度地杀灭癌栓和恢复正常肝脏的门静脉血流。

分子靶向药物主要是索拉非尼，其次是仑伐替尼、瑞戈非尼。剂量结合药物说明书和患者耐受情况酌情调整［13］。

1.5 术后随访主要通过返院复查和电话随访的方式进行患者随访，随访内容包括超声、CT或MRI检查，以及肝功能、AFP等实验室检查。患者首次TACE治疗时间为随访开始时间，随访终点为患者死亡或2019年6月30日。终点事件发生为患者死于HCC；患者死于其他原因、失访或者随访结束患者仍然存活以截尾数据纳入分析。

1.6 统计学处理采用SPSS 22.0软件进行数据分析。计量资料以x±s表示，采用独立样本t检验进行比较；分类资料以n(%)表示，采用χ2检验或Fisher确切概率法。采用Cox回归模型进行总体生存分析，单因素分析差异有统计学意义者纳入多因素分析，以确定HCC患者TACE术后长期生存的独立影响因素。采用Kaplan-Meier方法计算总生存期（overall survival，OS）并绘制生存曲线，用log-rank检验比较不同组别生存率的差异。统计学检验均为双侧检验，检验水准（α）为0.05。

2 结 果

2.1 一般资料分析结果（表1）显示：2组患者年龄、性别、HCC病因、肝功能Child分级、分子靶向药物应用方面构成比例差异均无统计学意义。长期生存组的中位生存期为97个月（95%CI 84.5～109.5）；短期生存组的中位生存期为14个月（95%CI 10.4～17.6）。

表1 HCC患者一般资料分析n(%)

长期生存组的中位TACE次数为7（4，11）次，其中37例（24.7%）患者接受了消融治疗，3例（2.0%）接受了碘-125粒子条/门脉支架植入；34例（22.6%）患者接受了外科Ⅱ期切除，其中肿瘤分期为Ⅰa～Ⅱa期有23例；6例（4.0%）患者接受了肝移植术，其中Ⅰa期2例，Ⅰb、Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb期各1例。短期生存组患者中位TACE次数为4（2，7）次，10例（9.3%）患者接受消融治疗，6例（5.6%）接受碘-125粒子条/门脉支架置入；1例（0.9%）接受了外科Ⅱ期切除，肿瘤分期为Ⅰb期。

2.2 TACE术后5年生存影响因素单因素分析结果（表2）显示：2组患者在肿瘤数目、肿瘤大小、肿瘤边界、AFP、肿瘤分期、动静/门脉瘘、肝外转移、门脉侵犯/癌栓、碘油沉积状态、肝外血供、综合治疗方面的差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表2 HCC患者TACE治疗5年生存影响因素单因素分析n(%)

续表2

2.3 Cox回归多因素分析结果（表3）显示，影响HCC患者TACE术后长期生存的独立影响因素：肿瘤数目≤3（HR＝2.141，P＜0.01）、无门脉侵犯/癌栓（HR＝3.554，P＜0.01）、碘油沉积状态Ⅰ型+Ⅱ型（HR＝1.679，P＝0.017）、综合治疗（HR＝2.745，P＜0.01）。

表3 HCC患者TACE治疗5年生存的多因素Cox回归分析结果

2.4 Kaplan-Meier生存曲线结果（图1）分析总体258例患者不同影响因素的OS，包括肿瘤数目（≤3个vs＞3个）、门脉侵犯/癌栓（无vs有）、碘油沉积状态（Ⅰ型＋Ⅱ型vsⅢ型＋Ⅳ型）和综合治疗（无vs有），结果显示肿瘤数目≤3（P＝0.001）、无门脉侵犯/癌栓（P＜0.001）、碘油沉积状态良好（P＜0.001）、接受综合治疗（P＜0.001）的HCC患者有更长的生存时间。

图1 HCC患者TACE治疗后不同影响因素OS的Kaplan-Meier曲线

3 讨 论

目前临床上接受TACE治疗的人群主要为中晚期HCC患者，多数患者肿瘤巨大、肝内多发、存在肝外转移或血管侵犯，因此决定其疗效和生存时间的主要因素仍然是初治时患者肿瘤的情况，包括肿瘤数目、大小、部位、远处转移、血管侵犯等，即肿瘤分期情况。本研究中，长期生存组中肿瘤个数≤3的患者比例显著低于短期生存组，同样，长期生存组中伴有门脉侵犯/癌栓的患者比例亦显著低于短期生存组，表明HCC患者TACE术前的肿瘤个数、门脉侵犯/癌栓对于患者的预后生存有显著影响，肿瘤个数少，门脉未受侵犯则其死亡风险低，预后时间长（HR＝2.141，P＜0.001；HR＝3.554，P＜0.001）。由于本研究患者的肿瘤分期不满足比例风险假定（proportional hazards assumption, PH假定），故未能进入Cox回归分析模型。本研究结果显示，肿瘤数目、门脉受侵/癌栓为HCC患者长期生存的独立影响因素，这与Wang等［16］和Aline等［17］的研究结果一致。因此，HCC早诊早治对于改善HCC患者的预后具有重要意义，临床上应继续重视和推广HCC高危患者的定期筛查。

近年来，TACE治疗的应用显著改善了中晚期HCC患者的预后，但是作为一种新兴的技术，不同中心、不同医生的经验水平仍然存在一定的差距，TACE治疗的完成质量直接影响HCC患者的疗效。目前强调精细化TACE治疗，要求术者流程规范，操作精细，不遗漏重要肿瘤供血动脉，导管超选择到肿瘤供血动脉分支，合理控制化疗药和栓塞剂剂量和栓塞终点［18］。本研究中，长期生存组与短期生存组患者肿瘤肝外动脉血供比较，分别为3例与9例（P＝0.017）；碘油沉积状态2组对比，长期生存组患者碘油沉积良好（Ⅰ型＋Ⅱ型）比例明显高于短期生存组（P＜0.001）。2组患者肿瘤肝外动脉血供、碘油沉积状态人数构成比例差异具有统计学意义（P＜0.05）。本研究表明碘油沉积状态可反映肿瘤患者预后，肿瘤肝外供血对患者生存存在一定影响。这一结果，与Chen等［19］和Burgio等［20］研究结果一致，也是目前国内HCC的TACE规范化治疗指南［21］推荐。本研究结果强调了TACE术中致密栓塞和彻底栓塞肿瘤异位血供的重要性，当然，碘油沉积状态还与肿瘤自身的基因型和生长特点相关，需要在后续研究中进一步深入研究。

外科治疗、消融治疗、放射治疗及分子靶向、免疫治疗的发展改变了中晚期HCC的治疗模式，目前多数国内外专家推荐以TACE为基础的综合治疗模式［21］。在TACE治疗的基础上合理地联用其他治疗方式，能够改善患者预后，有利于HCC患者的长期生存。Zhou等［22］研究表明，TACE联合肝切除术可延长HCC患者总生存期和无复发生存期；Yang等［23］一项涉及928例HCC患者的Meta分析结果表明，TACE加RFA治疗可获得更高的5年总生存率；对HCC伴门静脉癌栓患者采用TACE联合碘-125粒子条和门静脉支架治疗HCC合并门脉癌栓，显著延长了该类患者的生存期［24］；Forner等［25］指出，分子靶向药物的联合应用可延长HCC患者的生存期。

本研究中，长期生存组与短期生存组患者接受综合治疗的例数分别为87例与21例，2组接受综合治疗的患者构成比差异具有统计学意义（P＜0.05），表明合理的综合治疗较单纯TACE治疗更有利于HCC患者的长期生存，与既往文献［22-24］报道一致。其中长期生存组与短期生存组患者联合外科手术的例数分别为33例与1例，差异具有统计学意义（P＜0.05），表明TACE联合外科手术对于HCC患者的长期生存获益显著。因此，对于TACE以后获得Ⅱ期手术切除机会的患者，应积极推荐患者接受Ⅱ期手术治疗。肝肿瘤的热消融具有损伤小、灭活彻底等优势。热消融与TACE的合理联合应用在更彻底地灭活病灶的同时，减少肝功能损伤，尤其对于TACE抵抗的病灶和孤立性病灶具有特别的优势。对于部分寡转移的肺转移灶，热消融也可以起到一定的治疗效果。伴有门脉癌栓HCC患者的治疗一直是临床上的难点，文献［26］报道HCC伴有门脉癌栓未经治疗的中位生存期仅2.7～4.0个月。对于伴有门脉癌栓的患者，接受碘-125粒子条置入术或联合门静脉支架置入术，对于患者保持门静脉功能、获得长期生存具有重要意义。本研究中，长期生存组与短期生存组患者联合消融、碘-125粒子条/门静脉支架置入术的例数分别为35例与10例，差异具有统计学意义（P＜0.05），证实了TACE联合消融治疗、碘-125粒子条/门静脉支架置入术治疗有效延长了HCC患者生存时间。然而，长期生存组与短期生存组患者应用分子靶向药物的例数差异无统计学意义，这可能与样本选择和样本量存在一定关系，仍需后续进一步研究。

本研究是一项单中心的回顾性研究，2组患者根据统计学要求进行匹配，患者选择不具有随机性，因此结果难免会有偏倚；入组患者时间跨度较大，在分子靶向药物，尤其是免疫治疗方面的应用欠缺，对TACE联合靶免治疗的指导价值不足。期待后续能进行大样本的前瞻性随机对照研究进行进一步验证。

综上所述，本研究表明TACE术前HCC患者的肿瘤数目少（≤3个）、无门脉侵犯或门脉癌栓、TACE术中操作精细规范、病灶内碘油沉积密实完整，TACE术后根据患者的肿瘤情况，采取个体化、以TACE为基础的综合治疗，是HCC患者TACE治疗后获得长期生存的关键因素。

利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。