尿道狭窄患者的耻骨上膀胱造瘘管相关性尿路感染的危险因素

林家豪，苑 炜，梁 涛，戴正皓，谷遇伯，王 平，宋鲁杰

(1.上海交通大学附属第六人民医院泌尿外科，上海东方泌尿修复重建研究所，200233 上海；2.上海电力医院泌尿外科，200052 上海)

导管相关性尿路感染(catheter-associated urinary tract infection ，CAUTI)是指留置导尿管或拔除导尿管前48 h内发生的尿路感染。CAUTI是继发性医疗相关菌血症的主要原因之一，约20%的医院获得性菌血症来自于泌尿道，其死亡率约为10%[1]。此外，术前导管相关性菌尿(catheter-associated bacteriuria ，CAB)会增加术后全身炎症反应综合症、败血症、切口感染的发生率[2]。尿道狭窄患者，因排尿困难甚至排尿不下，需进行较长时间的膀胱造瘘转流尿液，并定时更换，直至尿道重建术后恢复排尿[3]。因此，探讨尿道狭窄患者留置造瘘管相关性感染的危险因素，了解其病原菌谱，对于降低围术期CAB和CAUTI发生率、减少术后感染有重要的临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2020年12月-2021年2月于我院就诊、经尿道造影或尿道镜或尿道超声等辅助检查确诊为尿道狭窄，且留置膀胱造瘘管的患者。收集并记录患者的临床资料，包括：性别、年龄、身体质量指数(body mass index，BMI)、狭窄类型、总造瘘持续时间、单根造瘘管留置时间、所收集造瘘管时段(术前/术后)、造瘘管材质、型号、造瘘管表面有无肉眼结石、抗生素使用情况、CAUTI相关症状等。

1.2 标本收集尿液标本取材时，嘱患者先夹闭造瘘管10～20 min，再消毒造瘘管末端开口后留取尿液，送检尿培养。造瘘管收集采用无菌技术，通常在更换或拔除造瘘管时，切取造瘘管末端包括球囊在内的5 cm长的造瘘管，置于无菌容器中送检；若造瘘管表面有肉眼可见结石，则将造瘘管平均分为2份，分别置于无菌容器中送检造瘘管培养和结石成分分析。

1.3 诊断标准CAB包括CAUTI和导管相关性无症状性菌尿(catheter-associated asymptomatic bacteriuria，CA-ABU)。CAUTI是患者存在尿路感染相应的症状或体征(即发热，耻骨上疼痛、尿频、尿急、血尿和导管阻塞)以及≥1种细菌的菌落数≥103CFU/mL。CA-ABU是在没有尿路感染症状患者的尿液样本中，≥1种细菌的菌落数≥105CFU/mL[1]。

2 结 果

2.1 患者临床资料描述85例患者的117根造瘘管的资料见表1，其中28例患者分别留取了2根造瘘管，2例患者分别留取了3根造瘘管。

2.2 单因素分析结果显示总造瘘持续时间、单根造瘘管留置时间、造瘘管材质、抗生素使用情况和造瘘管培养结果与CAB的发生相关(P<0.05)。总造瘘持续时间、单根造瘘管留置时间、造瘘管培养结果与CAUTI的发生相关(P<0.05，表1)。

表1 85例患者(117根造瘘管)的临床资料 [例(%)]

2.3 多因素分析将单因素分析结果中具有统计学差异的危险因素进行多因素logistic回归分析，结果显示单根造瘘管留置时间越长，CAB发生的风险越高;总造瘘持续时间越长、单根造瘘管留置时间越长，CAUTI发生的风险越高(表2)。

表2 CAB与CAUTI发生的单因素分析 [例(%)]

续表2

2.4 病原菌谱收集了尿液标本117份，尿培养分离出46株病原菌，分离率为39.3%，其中革兰阴性菌占69.4%，最常见的为大肠埃希菌(30.4%)、肺炎克雷伯菌(13.0%)；革兰阳性菌占23.9%，最常见的为金黄色葡萄球菌和粪肠球菌(各8.7%)；真菌占6.5%。CAUTI患者尿液分离出27株病原菌，63%为革兰阴性菌，以大肠埃希菌(33.3%)、肺炎克雷伯菌(11.1%)最为常见；29.6%为革兰阳性菌，以粪肠球菌(14.8%)和金黄色葡萄球菌(11.1%)最为常见；分离出真菌2株(7.4%，表3)。

表3 CAB和CAUTI发生的多因素分析

117根造瘘管培养共分离出105株病原菌，分离率89.7%，革兰阴性菌和革兰阳性菌数量接近，分别占48.6%和46.7%，前者最常见的为大肠埃希菌(18.1%)、铜绿假单胞菌(7.6%)；后者最常见的为粪肠球菌(13.3%)、金黄色葡萄球菌(10.5%)。此外，还分离出真菌5株(4.8%，表4)。

表4 CAB、CAUTI、造瘘管培养的病原菌谱 [例(%)]

3 讨 论

尿路感染是常见的医院获得性感染，其主要的危险因素是放置膀胱引流装置，据报道，70%～80%的尿路感染与其使用有关[4]。本研究结果显示39.3%的患者出现CAB，23.1%出现CAUTI。单根造瘘管留置时间是CAB和CAUTI共同的独立危险因素，本研究中患者单根导管留置时间中位数为28 d，留置时间和CAB发生率均高于DUNN等[5]的研究(留置时间9.61 d；CAB发生率1.8%)，这可能是本研究尿路感染发生率较高的原因。造瘘管插入膀胱后，尿液中的蛋白质以及镁、钙离子等，会附着在导管表面形成膜，改变其特性，使病原菌能够粘附在导管表面，并随着时间推移，病原菌开始分泌多糖、蛋白质、脂质等，形成生物膜。生物膜提供给病原菌一个稳定的微环境，使其免受尿液冲洗、宿主免疫杀伤和抗生素作用[6]。因此，长时间未更换的造瘘管，其表面的生物膜会成为致病菌的储存库,大大增加CAB和CAUTI的发生率。总造瘘持续时间是CAUTI的另一个独立危险因素。长时间留置的导管除了形成生物膜外，还会扰乱宿主防御机制，使病原菌更容易侵犯膀胱[7]，即CAUTI是细菌侵犯和宿主膀胱黏膜屏障功能减弱共同作用下的结果。

造瘘管培养阳性是CAB和CAUTI共同的危险因素，本研究中造瘘管病原菌检出率为89.7%，远高于尿液中细菌的分离率(39.3%)。造瘘管上病原菌可能来源于尿道口(造瘘口)及其周围皮肤病原菌沿着造瘘管的外表面上移，也可能来源于引流袋内病原菌沿着导管内表面上移，此外，还可能是插管时因操作不当而导致污染。如上所述，当造瘘管插入膀胱后，病原菌可以粘附在导管表面并逐渐形成成熟的生物膜，其上病原菌可以游离出来，进入尿液中引起尿路感染。生物膜中的病原菌可以免受尿液冲刷以及外界环境(如PH)的影响，其表型也会出现变化，如对抗生素耐药性增强、抗宿主免疫能力增强、代谢降低等，因而更容易存活[6]。这可能解释了为何本研究中造瘘管病原菌检出率远高于尿液中病原菌的分离率以及造瘘管培养阳性是CAB和CAUTI共同的危险因素。但本研究并未结合围术期感染并发症、患者预后等信息探讨造瘘管培养结果的临床意义，因此，造瘘管培养阳性是否需要抗感染治疗及其临床意义仍需进行更深入地研究。

抗生素的使用情况是CAB发生的危险因素，但不是CAUTI发生的危险因素。在本研究中，使用抗生素≥7 d的患者CAB发生率低于未使用抗生素和使用抗生素<7 d的患者，但发生率仍处于18.5%的较高水平。既往研究也显示类似的结果，预防性使用抗生素并不能降低CAUTI发生率[8]，因此，2021EAU指南指出只有在明确抗感染治疗对患者有益的情况下才应对非手术CA-ABU患者进行治疗[1]。对于进入尿道并且破坏泌尿道黏膜的外科手术，既往研究显示CAB是一个明确的危险因素[2]。因此，在进行泌尿道手术前必须进行尿培养，发现CAB应进行抗感染治疗。

造瘘管的材质也是CAB发生的危险因素之一，硅胶涂层乳胶造瘘管和硅胶造瘘管目前在临床上的应用最为广泛。VERMA等[9]的实验证实了留置导尿管5 d后，硅胶导尿管上的细菌定植以及细菌的生物膜成膜性能显著低于硅胶涂层乳胶导尿管。硅胶涂层乳胶导管可能由于硅胶涂层和乳胶基底之间的模量不匹配，从而导致涂层随时间推移逐渐脱落，使其表面相较于硅胶导尿管不光滑，细菌更容易定植，这可能解释了后者在抗感染方面优于前者。

本研究并未分析CAB、CAUTI与围术期感染并发症的关系，但本课题组前期研究发现术前CAB会增加术后全身炎症反应综合征、败血症、切口感染的发生率[2]。我们中心绝大多数的尿道狭窄患者需进行尿道成形术以解除尿道梗阻，恢复尿流通畅。手术方式根据狭窄的部位、长度等选择，但所有手术方式都有一个共同点——打开尿道腔，这为尿液中病原菌污染手术部位，并以逆行方式进入血流提供了条件。对于后尿道狭窄患者，分离阴茎中隔或者耻骨下缘切除将不可避免地损害白膜、海绵体和骨骼，且在耻骨下缘切除的过程中，使用骨刀、咬骨钳可能会导致局部高压和骨髓腔开放，使尿液中病原菌更容易进入血液从而引发全身炎症反应综合征、败血症。切口感染是一种局部感染。尿道成形术，特别是球部和后尿道成形术是一种涉及深层次组织的手术，在手术的过程中游离尿道、切开瘢痕组织、分离阴茎中隔和切除耻骨下缘均不可避免地切除组织和形成死腔。死腔中的分泌物和血液对于病原菌来说是良好的培养基，此时若尿液中病原菌污染死腔，则有可能导致切口感染，甚至形成局部脓肿。我们前期的研究发现了降低CAB发生率可以减少术后全身炎症反应综合征、败血症、切口感染的发生，而本研究的结果提示及时更换造瘘管、尽早手术解除尿道梗阻以恢复患者自主排尿、术前使用抗生素(≥7 d)、选用硅胶材质造瘘管可以降低菌尿的发生，进一步可能会减少术后全身炎症反应综合征、败血症、切口感染等围术期并发症的发生。

本研究中CAB和CAUTI病原菌谱与既往造瘘管相关研究的结果相似，革兰阴性细菌占大多数，大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌和粪肠球菌是主要致病菌[10]。造瘘管培养出的革兰阴性菌和革兰氏阳性菌比例相近(48.6%vs.46.7%)，原因可能是造瘘口周围皮肤革兰阳性菌比例高于尿道口，导致定植菌中革兰阳性细菌比例升高[6, 10]。这提示临床医生在经验性治疗这类尿路感染时，应适当调整用药，以更好地覆盖病原菌。

综上所述，留置耻骨上膀胱造瘘管的尿道狭窄患者CAB和CAUTI发生率均较高，单根造瘘管留置时间是CAB和CAUTI共同的独立危险因素，而总造瘘持续时间延长跟CAUTI发生相关。及时更换造瘘管、尽早手术解除尿道梗阻以恢复患者自主排尿、术前使用抗生素(≥7 d)、选用硅胶材质造瘘管可以降低围术期CAB的发生率，减轻医疗负担，提高手术安全性。