天津市初治活动性肺结核患者成功治疗后2年内复发的危险因素分析

高丽 庞学文 张国钦 李敬新 张帆

世界卫生组织(WHO)《2021年全球结核病报告》显示，2020年全球新发结核病患者约987万例[1]；全球30个结核病高负担国家复治比例在1%～20%之间(除俄罗斯为43.5%)，结核病负担排名前三的印度、中国、印度尼西亚的复治患者比例分别为16.1%、5.6%和5.1%，复治肺结核已成为国家结核病控制规划中的重要环节，也是目前我国结核病控制的难点所在[2]。不同国家、地区、人群间的结核病复发比例有很大差异，从0.4%～19.9%不等[3-5]。国内报道复发比例的地区较少，且差异较大，影响因素也不尽相同。天津市尚未有关于结核病复发率的研究，因此，笔者采用回顾性队列研究掌握天津市初治病原学阳性肺结核患者的2年复发率，为本地结核病防控提供决策依据，并据此提出合理的干预措施减少结核病的复发。

资料和方法

一、 研究对象

从“中国疾病预防控制信息系统”子系统“结核病管理信息系统”中导出2016年1月1日至2021年12月31日天津市登记的肺结核患者的病案，从中筛选出2016—2019年天津市登记报告且成功治疗的本地户籍初治活动性肺结核患者8115例作为研究对象。

二、研究方法

整理研究对象的一般资料、临床信息、病原学结果及治疗转归等信息。采用回顾性队列研究方法，为避免遗漏，按照研究对象的姓名、性别、身份证号、出生日期、户籍地址及现住址等信息，将研究对象信息与2016—2021年天津市登记的肺结核患者数据库进行资料匹配查找重复值。观察起点为研究对象成功治疗(治愈和完成疗程)时的停止时间，观察终点(截尾数据)为每例研究对象自观察起点之日起2年内首次复发时间，至观察终点时未复发的患者被认为是截尾数据。

三、相关定义

1. 肺结核：按照《WS 288—2008 肺结核诊断标准》[6]和《WS 288—2017肺结核诊断》[7]，包括临床诊断患者及确诊患者。

2. 复发患者：参照世界卫生组织定义，曾接受过抗结核治疗，且最近疗程结束时被宣布为“治愈”或“完成疗程”，但在研究时间内又被诊断为结核病的患者[8]。

3. 治愈：病原学阳性患者完成规定的疗程，在治疗最后1个月末，以及上一次的痰涂片或培养结果为阴性[8]。

4. 完成疗程：病原学阴性患者完成规定的疗程，疗程末痰涂片或培养结果阴性或未痰检。病原学阳性患者完成规定的疗程，疗程结束时无痰检结果，但在最近一次痰涂片或培养结果为阴性[8]。

5. 治疗成功患者：包括“治愈”和“完成疗程”[8]。

6. 复发密度：以观察人年为分母计算的平均复发概率。

7. 复发比例：是指复发患者总数占研究纳入患者总数的百分比。

四、统计学处理

使用Excel 2007对数据进行整理，使用SPSS 19.0软件进行统计分析。计数资料采用“例”和“率(%)”或“构成比(%)”进行描述。采用Cox比例风险模型对各变量进行单因素分析，初步发现与复发有关的影响因素，评价风险比(hazard ratio,HR)和95%置信区间(confidence intervals,CI)，通过Schoenfeld残差图检验观察变量是否符合PH假定；并将符合PH假定，同时单因素分析差异有统计学意义的因素用Cox回归模型进行多因素分析，以调整后的风险比(adjusted hazard ratio,aHR)进行评价，考虑到样本量较大，认为aHR>1.5或aHR<0.7为风险比有系统性意义，以P<0.05为差异有统计学意义。利用寿命表法计算观察期间内成功治疗后2年内复发密度和累积复发率。

结 果

一、复发情况

二、影响肺结核复发的因素

以复发与否作为因变量，纳入性别、年龄、职业、患者来源、病原学结果、利福平耐药情况、患者就诊总延误时间、诊疗机构级别、合并糖尿病情况、2个月末及5个月末痰涂片结果等11个相关因素为自变量进行分析，各变量经过Schoenfled残差图检验，残差无明显特征趋势，均符合Cox模型的比例风险假设。

单因素分析采用Cox比例风险模型，对各变量进行单因素分析。分析结果如下：男性、年龄(40～59组及≥60岁组)、职业(家务/待业、农民/民工/牧民和离退人员)、病原学阳性、非利福平耐药、合并糖尿病、2个月末痰涂片阳性患者的复发比例均较高，差异均有统计学意义(P<0.05)(表1)。

表1 不同特征登记且完成疗程的初治肺结核患者2年内复发情况

续表1

将单因素分析中差异有统计学意义的影响因素作为自变量，进行Cox回归模型和多因素分析，检验各自变量与复发之间是否存在独立的统计学关联，变量赋值见表2。结果显示，男性(aHR=1.321，95%CI:1.021～1.710)、40～59岁组(aHR=2.220，95%CI:1.224～4.025)和≥60岁组(aHR=1.935，95%CI: 1.066～3.513)、工人/民工/牧民(aHR=2.303, 95%CI: 1.233～4.303)、家务/待业(aHR=2.340，95%CI: 1.322～4.143)、病原学阳性(aHR=1.785，95%CI:1.407～2.265)、非利福平耐药(aHR=1.968，95%CI: 1.389～2.789)、2个月末痰涂片阳性(aHR=1.517，95%CI: 1.033～2.228)、合并糖尿病(aHR=1.382，95%CI: 1.028～1.857)是成功治疗患者复发的独立危险因素，单纯结核性胸膜炎(aHR=0.254，95%CI: 0.123～0.526)不易出现结核病复发(表3)。

表2 Cox回归模型分析变量赋值表

表3 成功治疗的肺结核患者复发Cox回归模型多因素分析

讨 论

本研究对8115例患者的复发情况进行回顾性分析显示，复发比例虽然低于江苏省(4.71%)[9]、云南省(3.94%)[10]、上海市(4.0%)[11-12]及新疆维吾尔自治区(15.62%)[13]但高于北京市(2.98%)[14]和重庆市(2.25%)[15]及福建省(1.19%)[16]，分析原因是由于各研究时间、随访时间、地区范围、研究对象及研究方法不尽相同等因素所致。本研究显示，2016—2019年初治肺结核患者2年复发比例呈逐年下降的趋势，说明随着新型结核病防治服务体系的建立和不断完善，结核病诊疗工作由结核病防治机构转至综合性医疗机构，天津市结核病诊疗水平及规范性在逐步提升。

鉴于肺结核复发的高风险性，探索复发相关危险因素十分重要。国内部分省份对危险因素进行了相关研究[13-16]，但受到地域、诊疗能力、患者依从性水平等多种因素影响，不同地区影响因素会存在差异。因此，了解本地区影响患者复发的影响因素，因地制宜，对于制定本地区相关减少复发的政策具有重要意义。本研究通过Cox比例风险模型分析显示，男性、40岁以上、工人/农民/牧民、家务/待业、病原学结果阳性、非利福平耐药及2个月末痰涂片阳性、合并糖尿病是影响结核病复发的独立危险因素，而诊疗机构级别、患者来源及合并糖尿病未显示为独立危险因素，其中男性、40岁以上、病原学阳性、耐药及2个月末痰涂片阳性、工人/农民/牧民、合并糖尿病、单纯结核性胸膜炎等因素与其他部分多数地区的研究结果一致[9-12]，但诊疗机构级别、诊疗总延误时间、家务/待业3项指标在以往其他研究中结果不尽相同[15-18]，这可能是不同地区由于研究人群样本量的大小、随访时间长短及地区特征(以农村为主或以城镇为主)等多种原因的影响。首先，在诊疗机构级别方面，可能是由于天津市结核病定点医疗机构只有市、区两级，且随着2015年以后新型结核病防治服务体系的建立及完成，所有区级结核病防治所先后转入本辖区二级及以上综合医疗机构，天津市市区两级结核病诊疗能力差距不大，诊疗质量把控尚可；其次，本研究中就诊总延误时间及患者来源未显示差异有统计学意义，这可能与天津市多年来紧抓结核病归口管理工作，形成结核病防治机构和综合医疗机构患者归口管理的良好机制有关，但还是显示了转诊追踪患者的复发比例高于主动就诊的患者；最后，本研究显示家务/待业人员的复发比例也为其独立影响因素，而其他多数研究未显示这一结果，这可能是由天津市地域特色(农村人口较少)导致的人口结构不同所致。

本研究存在以下几点不足之处，有待后续研究进一步深入和改进。首先，本研究是根据“结核病信息管理系统”病案数据进行回顾性分析，会遗漏少数复发患者，从而低估结果；其次，缺乏其他部分研究因素的探索，如治疗依从性、个人生活习惯(吸烟、饮酒等)、家庭经济条件(收入、住房条件等)等因素；第三，本研究缺乏患者前后菌株的基因分型，无法判定内源性复发或外源性感染，但两种复发机制时间上的动态分布对完成疗程的策略制定和临床试验研究设计具有重要意义[19]。以上问题需进一步开展和总结。

综上所述，肺结核患者的复发风险不容忽视，是降低肺结核疫情的难点之一。探索影响天津市肺结核患者复发的危险因素，为制定减少结核病复发因地制宜的策略，尽早采取干预措施，降低复发构成比，减少传播，对天津市结核病疫情的控制具有重要的意义，今后天津市还将从防治策略、临床治疗方案、重点人群筛查及积极宣传等方面继续努力，助力遏制结核病行动目标的实现。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献高丽：论文的设计、撰写、数据采集及分析；庞学文和张国钦：文章知识性内容做批评性审阅和修改；李敬新：辅助和指导数据的采集；张帆：论文的知识性内容进行指导、审阅和修订