含贝达喹啉方案治疗儿童准广泛耐药结核病二例

蒋玲 汪菊萍 李建辉

耐药结核病是一项全球公共卫生危机，全球儿童耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB)每年发病人数约2.5～3.5万例，其中21%的MDR-TB患儿可能死于MDR-TB[1]。儿童耐药结核病的危害是巨大的，但我国儿童耐药结核病治疗经验相对缺乏，且部分抗结核药物限制在儿童中使用。贝达喹啉是近50年来第一个上市的二芳基喹啉类抗结核新药，其在成人耐药结核病治疗中的良好作用已得到证实，但在儿童人群使用含贝达喹啉治疗的经验较少。笔者现将重庆市公共卫生医疗救治中心收治的2例儿童准广泛耐药结核病患儿使用含贝达喹啉方案的诊疗过程进行回顾，为广大临床医师诊治该类患儿提供参考。

临床资料

病例1患儿，女，14岁，体质量45 kg，因“发现右颈部包块2个月，发热1周”，于2020年5月12日收治于重庆市公共卫生医疗救治中心普外科。患儿于2020年3月10日发现右颈部1个“蚕豆”大小包块，质韧，无压痛，可活动，当时无咳嗽、咳痰，无发热、盗汗等不适症状，于奉节县某医院给予抗炎治疗，包块进行性增大至“乒乓球”大小，2020年3月 20日行包块针吸穿刺活检，2020年3月27日该医院组织病理提示慢性肉芽肿性改变伴坏死，组织抗酸染色++，结核分枝杆菌DNA阳性，于2020年4月10日开始给予2H-R-E-Z/4H-R-E(H：异烟肼；R：利福平；E：乙胺丁醇；Z：吡嗪酰胺)抗结核治疗，因服用药物后出现严重肝功能损伤，遂停用所有抗结核药物。入我院前1周(2020年5月5日)，患儿出现高热，最高体温达40 ℃，无畏寒、寒颤，无咳嗽、咳痰，无腹胀、腹痛等不适。

入我院查体：患儿生命体征平稳，气管居中，颈静脉无怒张，右侧锁骨上窝中部区域可扪及1枚大小约6 cm×5 cm的包块，质软伴压痛，局部皮温升高，皮肤发红，有波动感，左侧颈部无异常，心肺腹无阳性体征。入院查血常规：白细胞计数16.96×109/L(正常范围：1.8×109/L～6.3×109/L)，中性粒细胞计数13.97×109/L(正常范围：3.5×109/L～9.5×109/L)，中性粒细胞比例82.30%(正常范围：40%～70%)，血红蛋白94 g/L(正常范围：115～150 g/L)，血小板569×109/L(正常范围：125×109/L～350×109/L)，C反应蛋白82.46 mg/L(正常范围：0～4 mg/L)，其余无明显异常。颈部增强CT扫描+三维重建提示：右侧颏下和颌下淋巴结、右侧颈内静脉淋巴结上、中、下及颈后三角淋巴结多发软组织密度影，增强后淋巴结可见环行强化，考虑淋巴结结核可能性大；胸部CT提示双肺支气管血管增多增粗，右肺散在斑片、星状、腺泡结节密度增高影，部分边界欠清晰，密度不均，肺结核不除外。2020年5月13日在局部麻醉下行“右颈淋巴结脓肿切开，脓腔清理+引流术”，并将术后淋巴组织送结核分枝杆菌培养和结核分枝杆菌分子药物敏感性检测(探针熔解曲线分解法)，2020年5月27日分子药物敏感性试验提示对异烟肼和利福平耐药，2020年6月15日结核快速药物敏感性试验提示对异烟肼、利福平、左氧氟沙星、莫西沙星、利福喷丁、对氨基水杨酸钠耐药。于2020年6月20日更换抗结核方案为Lzd-Cs-Am-Pto-Z(Lzd：利奈唑胺；Cs：环丝氨酸；Am：阿米卡星注射液；Pto：丙硫异烟胺)抗结核治疗，治疗2周后体温下降后出院。

2020年6月23日，患儿再次出现发热症状，体温37.8 ℃，伴腹胀，于重庆市某儿童医院行全腹CT扫描，提示腹腔结核伴肠梗阻可能。全脊柱MRI提示椎体结核伴脓肿形成，于2020年6月25日入住我院耐药结核三科。入院查体：右颈部见手术瘢痕，局部皮肤缺损，近中线有窦道形成，引流条见少许黄色分泌物，心肺无阳性体征，腹部膨隆，腹壁紧张，无压痛、反跳痛及肌紧张，移动性浊音阴性，肠鸣音降低，全脊柱无明显压痛。心电图提示：窦性心律，T波改变，高频心电图正常，计算矫正后的QT间期(以下简称“QTcF”)为422 ms。

图1～4 病例1，女，15岁。图1～2为2020年5月31日颈部增强CT+胸部CT扫描，显示右侧颏下和颌下淋巴结组，右侧颈内静脉淋巴结上、中、下及颈后三角淋巴结组可见多发软组织密度影，增强扫描后可见环形强化。胸部CT见右肺上叶斑片状阴影，右侧胸膜粘连。图3～4为2022年5月2日颈部增强CT+胸部CT扫描，显示右侧颏下和颌下淋巴结组，右侧颈内静脉淋巴结上、中、下及颈后三角淋巴结组软组织密度影较前明显缩小。胸部CT提示右肺斑片阴影基本吸收，右侧胸膜未见明显粘连

诊断：(1)颈部淋巴结结核，右侧，分泌物培养阳性，准广泛耐药，初治伴脓肿窦道形成；(2)腹腔结核，肠梗阻；(3)盆腔结核；(4)继发性肺结核，右肺，涂阴，培养未回，初治；(5)脊柱结核伴脓肿形成。

患儿准广泛耐药结核病诊断明确，于2020年6月29日经全院专家讨论后制定抗结核治疗方案为6 Bqd-Am-Lzd-Cfz-Cs-Pto-Z/18 Lzd-Cfz-Cs-Pto-Z(Bqd：贝达喹啉；Cfz:氯法齐明)。药物用法用量：前2周贝达喹啉400 mg/次，1次/d；2周后200 mg/次，3次/周；利奈唑胺600 mg/次，1次/d；氯法齐明100 mg/次，1次/d；环丝氨酸250 mg/次，2次/d；阿米卡星400 mg/次，肌肉注射，1次/d；丙硫异烟胺200 mg/次，3次/d；吡嗪酰胺500 mg/次，3次/d。因既往患儿出现肝功能损伤，故予以双环醇50 mg，3次/d保肝治疗，同时给予营养支持及对症治疗。

为监测使用贝达喹啉期间的安全性，每周复查心电图并根据Fridericia公式计算QTcF。治疗7 d的QTcF为483 ms，因无心悸和胸闷不适，查血电解质无异常，继续采用原方案治疗。治疗14 d的QTcF为467 ms，按照疗程将贝达喹啉改为200 mg/次，3次/周，继续观察。治疗28 d的QTcF为484 ms。治疗35 d的QTcF为515 ms，因QTcF>500 ms，停用贝达喹啉，其余药物未做调整，继续每周复查心电图。停用贝达喹啉3周后再次复查心电图，QTcF<450 ms，再次加用贝达喹啉200 mg/次，3次/周。治疗第10周再次出现QTcF>500 ms，患儿仍无心悸和胸闷等不适，再次停用贝达喹啉，因治疗期间出现2次QTcF>500 ms，贝达喹啉共使用7周，其余药物全程使用至疗程结束。

效果评价：治疗3周患儿体温恢复正常，腹胀症状好转；治疗12周复查颈部CT和胸部CT，提示双侧颌下淋巴结组、右侧颈内静脉淋巴结上、中、下及颈后三角淋巴结较前缩小；胸部CT提示右肺较前稍有吸收；全脊柱MRI提示全脊柱椎体及周围脓肿吸收。治疗25周复查胸腹部CT，提示双肺病灶减少，腹腔病变及淋巴结均减少。治疗80周复查颈部+胸腹部CT，提示胸部病灶基本吸收，颈部淋巴结进行性缩小，盆腹腔积液吸收，腹腔及盆腔淋巴结无增大，腹腔壁未见增厚；全脊柱MRI未见明显异常。目前患儿仍处于随访中。

病例2患儿，女，12岁，体质量35 kg，有肺结核密切接触史，因“咳嗽、咳痰，发热1个月，喘累4 d”，于2020年7月10日入住重庆市公共卫生医疗救治中心结核五科。患儿入院前1个月无明显诱因出现咳嗽和咳痰，痰为黄色黏痰，伴发热，体温39.2 ℃，伴夜间盗汗，病情进展出现活动后喘累，到当地医院行胸部X线摄片(简称“胸片”)检查，提示左肺斑片状阴影，查痰抗酸杆菌涂片阳性(++)，行气管镜检查提示：气管结节状突起，表面见白色坏死物覆盖，黏膜充血明显，左主支气管至左下叶基底段黏膜充血明显，管腔见较多黄色分泌物，左主支气管狭窄。

我院诊断：(1)气管、左主支气管、左下叶支气管炎症浸润，溃疡坏死、瘢痕狭窄型结核，涂阳，培养未回，初治；(2)继发性肺结核，左肺，涂阳，培养未回，初治；(3)低蛋白血症。

我院制定抗结核治疗方案为4H-R-E-Z/6H-R-E，异烟肼局部雾化治疗，用法用量：异烟肼0.3 g/次，1次/d；利福平0.45 g/次，1次/d；乙胺丁醇0.75 g/次，1次/d；吡嗪酰胺0.5 g/次，3次/d；异烟肼注射液0.1 g/次，雾化治疗，2次/d。2020年7月23日，行1次坏死组织及肉芽组织氩气刀烧灼治疗。2020年7月27日，出现抗结核药物性肝损伤，停用抗结核药物，给予护肝对症治疗。2020年7月29日起，患儿持续高热，复查胸部CT，提示肺部病灶明显增多，按照重症结核病调整抗结核治疗方案为H-Rft-Lzd-Am-E(Rft：利福喷丁)治疗，用法用量：异烟肼0.3 g/次，1次/d；利福喷丁0.45 g/次，2次/周；利奈唑胺0.6 g/次，1次/d；阿米卡星0.4 g/次，肌肉注射，1次/d；乙胺丁醇0.75 g/次，1次/d；异烟肼0.1 g+阿米卡星0.2 g雾化治疗，2次/d。患儿仍呈中低热，喘累症状无明显好转，继续住院治疗。

2020年9月3日，结核快速药物敏感性试验提示患儿对异烟肼、利福平、链霉素、利福喷丁、左氧氟沙星、阿米卡星、力克菲蒺、对氨基水杨酸钠耐药。诊断：(1)气管、左主支气管、左下叶支气管混合型结核，涂阳，培阳，准广泛耐药，初治，干酪性肺炎；(2)继发性肺结核，双肺，涂阳，培阳，准广泛耐药，初治；(3)抗结核药物性肝损伤。于2020年9月7日转至结核三科。

图5～10 病例2，女，12岁。图5～6为2020年7月11日胸部CT扫描，显示双侧胸廓对称，双肺可见斑片、结节状密度增高影，左肺可见空洞及支气管扩张形成，考虑为肺结核；图7～8为2020年9月14日胸部CT扫描，显示纵隔向左偏移，左肺体积较前缩小。双肺散在片状、斑片状、星状、网格状、絮状密度增高影，可见空洞及支气管扩张形成，双肺病灶较2020年7月11日明显增多；图9～10为2022年5月2日胸部CT扫描，提示左侧胸廓塌陷，左肺体积缩小，纵隔向左偏移，双肺散在片状、斑片状、结节状、网格状密度增高影，可见空洞及支气管扩张形成。左主支气管及上下叶支气管明显狭窄，右肺病灶较2020年9月14日明显吸收好转

入科后完善心电图检查，提示窦性心动过速、QTcF为442 ms，2020年9月18日经全院专家讨论后制定抗结核方案：6 Bqd-Lfx-Lzd-Cfz-Cs-Z-Cm/18 Lfx-Lzd-Cfz-Cs-Z。药物用法用量：贝达喹啉，第1～2周400 mg/次，1次/d，第3～24周 200 mg/次，3次/周；利奈唑胺600 mg/次，1次/d；氯法齐明100 mg/次，1次/d；环丝氨酸250 mg/次，2次/d；卷曲霉素注射液750 mg/次，肌肉注射，1次/d；丙硫异烟胺200 mg/次，3次/d；吡嗪酰胺500 mg/次，3次/d。

治疗7 d复查心电图QTcF为479 ms，治疗14 d复查心电图QTcF为496 ms，按照贝达喹啉疗程更改为200 mg/次，3次/周，并每周监测心电图，QTcF波动在450 ms

效果评价：治疗4周后，咳嗽、喘累症状较前减轻，体温下降至正常，查痰抗酸杆菌涂片阳性(+)，痰BACTEC MGIT 960结核分枝杆菌液体培养阳性，再次完善结核快速药物敏感性检测，复查胸部CT，提示右肺下叶部分病灶吸收，左肺病灶明显增多，左侧少许胸腔积液，左侧5%气胸；治疗6周体温恢复正常，活动后仍感喘累不适，无心悸和胸闷等不适症状，查痰抗酸杆菌涂片阳性(+)，治疗11周痰抗酸杆菌涂片转为阴性，BACTEC MGIT 960结核分枝杆菌液体培养阴性，复查胸部CT，提示双肺下叶病灶进行性增多，左侧出现新增液气胸，给予吸氧抗感染治疗；治疗20周后咳嗽好转，活动后喘累明显减轻，复查胸部CT，提示左侧液气胸吸收，双肺病灶较前吸收好转；规范抗结核治疗18个月，患儿无咳嗽、咳痰、喘累、气促、胸闷、气短、发热、盗汗等不适症状，复查胸部CT，提示双肺病灶吸收好转，左肺毁损腔形成。复查纤维支气管镜提示气管轻度瘢痕狭窄，左主支气管重度瘢痕狭窄，纤维支气管镜灌洗物结核分枝杆菌培养阴性。继续随访患儿至24个月，以进一步评估治疗效果。

讨 论

儿童结核病的发病率影响未来成人结核病患者的数量，重视儿童结核病对疾病控制具有重要意义[2]。近10年来，我国儿童耐药水平逐年升高，儿童结核病总体耐药率由14.7%升高到27.5%，耐多药率由1.3%升高到15.4%[3]。儿童患者作为特殊群体，其最佳用药方案、疗程、剂量和药物耐受性及药代动力学等相关研究少，部分诊断和治疗新药研究也将儿童排除在外[4]，使得耐药结核病患儿的诊断和治疗管理变得复杂，不确定性增加。

儿童耐药结核病按发病部位以肺部多见，常表现为发热、咳嗽、咳痰，该2例患儿均合并肺结核，且都以发热为主要临床表现。耐药结核分枝杆菌容易通过血行和淋巴循环等途径播散到肺外，儿童肺外结核以结核性脑膜炎、支气管结核、淋巴结结核较为常见[5]，血行播散可累及多组淋巴结，最多见于颈部、腋下、腹股沟及颌下淋巴结[6]，病例1以颈部淋巴结肿大为首发症状，病理提示干酪性坏死，病情进展出现腹腔淋巴结肿大，考虑为耐药结核分枝杆菌沿淋巴循环引起全身淋巴结播散，经服用含贝达喹啉方案治疗后，淋巴结吸收效果明显。病例2以气管支气管结核起病，进一步引起干酪性肺炎，左肺组织液化坏死形成毁损空腔，经含贝达喹啉方案治疗后痰菌于11周阴转，右肺病灶吸收明显，总体治疗有效。2例准广泛耐药结核病患儿均使用含贝达喹啉的抗结核治疗方案，均获得较为良好的转归。

贝达喹啉是近50年来第一个上市的二芳基喹啉类抗结核新药[7]，2018年世界卫生组织将其列为治疗MDR-TB长程治疗方案的首选药物[8]。2020年世界卫生组织《整合版结核病指南模块4：耐药结核病治疗》中推荐在谨慎评估和严密监测下，贝达喹啉可用于6～17岁MDR-TB/利福平耐药结核病(RR-TB)患儿的治疗，儿童广泛耐药结核病使用含贝达喹啉方案效果较为显著[9]，该2例患儿服用含贝达喹啉的抗结核治疗方案后，总体治疗有效。服用贝达喹啉最常见的不良事件为QT间期延长，相关研究发现，约19.2%的耐多药肺结核患者应用含贝达喹啉方案治疗过程中出现QTc值较基线值延长≥60 ms，8.3%的患者同时出现QTcF≥500 ms[10]。本研究报道的2例患儿在使用含贝达喹啉方案治疗过程中均出现了QT间期较基线时延长≥60 ms，且均出现了QTcF≥500 ms。病例1在治疗第5周出现QTcF≥500 ms，予停用贝达喹啉，待QTcF<450 ms，临床医生充分评估患儿情况后，再次使用贝达喹啉，治疗第10周时再次出现QTcF≥500 ms，故最终停用贝达喹啉。病例2在治疗第6周时出现QTcF≥500 ms，停用贝达喹啉后，待QTcF<450 ms 后，临床医生充分评估患儿情况后，再次使用贝达喹啉，持续监测心电图至24周，QTcF均在450～500 ms之间，未再出现QTcF≥500 ms，贝达喹啉使用至24周按疗程停用。既往的多项研究建议，使用贝达喹啉应加强心电图监测，当出现QTcF≥500 ms将永久性停用贝达喹啉，本研究报道的2例患儿在严密的心电图监测下，当QTcF≥500 ms时停用贝达喹啉，继续监测心电图至QTcF<450 ms，充分评估患儿情况后，均再次加用贝达喹啉200 mg/次，3次/周，病例1完成了7周的贝达喹啉治疗，病例2完成了24周的贝达喹啉治疗。谢莉等[11]研究发现，心电图QTcF值的变化规律与贝达喹啉血药浓度的变化规律基本一致。因此，作者建议，使用贝达喹啉出现QTcF≥500 ms，应立即停用并结合心脏功能检查综合评估，如确定为贝达喹啉引起，不建议再次试用，否则可出现严重不良事件。若综合评估与贝达喹啉药物无关，需在有经验的临床医师指导下再次试用贝达喹啉，并密切监测心电图和病情变化。未来可开展以血药浓度监测为基础的大样本的安全性研究，为儿童使用贝达喹啉提供更为科学的依据。

我院收治的2例准广泛耐药结核病患儿使用含贝达喹啉抗结核治疗方案均获得了良好的转归，证实贝达喹啉用于儿童耐药结核病的有效性，但2例患儿在诊疗过程中存在一定的缺陷，病例1在治疗早期未进行胸腹部和脊柱等结核好发部位的筛查，患儿治疗过程中出现腹部、盆腔和脊柱的结核病进展，未充分评估全身结核感染情况，制定方案欠合理，影响了患儿的疗程；病例2在治疗早期，无有效抗结核药物保护下行气道介入治疗，引起结核分枝杆菌肺内播散，进一步引起肺毁损，对患儿预后造成不良后果；病例2早期痰菌阳性，但未开展痰分子生物学检测及耐药基因检测，延迟了耐药肺结核的诊断，耐药方案的启动延迟近2个月，一定程度上影响了患儿的治疗和肺部的转归。

因此，笔者建议：(1)对以肺外结核起病的患儿，需完善结核好发部位的结核筛查，找到结核原发病灶及播散部位，避免方案制定不合理造成其他部位结核病的进展，影响总体治疗。(2)对病原学阳性的患儿早期开展分子药物敏感性检测进行耐药筛查，早期确诊耐药结核病并及时调整抗结核治疗方案，对改善患儿预后有积极的作用，建议儿童耐药结核病检测方法可采用与成人相同的检测方法[12]。(3)对于准广泛耐药结核病患儿，充分评估适应证后，早期加入含贝达喹啉的抗结核治疗方案，有利于患儿的治疗，可获得良好的治疗转归。(4)使用含贝达喹啉方案治疗耐药结核病的过程中，需加强心电图的监测，若出现QTcF≥500 ms，则立即停用贝达喹啉，同时查找原因，完善电解质和甲状腺功能等检测，原则上不再试用贝达喹啉，若确定与贝达喹啉无关，当QTcF<450 ms时，在有经验的临床医生密切观察下可再次加用贝达喹啉在背景方案中。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献蒋玲：数据采集、论文撰写和修改；汪菊萍：患者管理、诊疗，采集数据；李建辉：采集数据