丁苯酞序贯联合静脉溶栓对急性脑梗死患者sdLDL-C Annexin A2 Hcy及预后的影响

吴云虹， 周 辉， 陈 薇， 林雅明

(海南省三亚市人民医院神经内科， 海南 三亚 572000)

对于急性脑梗死患者而言，发病4.5h内予以重组组织纤溶酶原激活剂(Recombinant tissue plasminogen activater，rt-PA)静脉溶栓，是当前唯一被批准的有效治疗方案，但rt-PA存在治疗窗窄、后期出血转化风险高等弊端，且患者静脉溶栓治疗成功率普遍不足50%，因此，如何提高静脉溶栓治疗效果，一直是急性脑梗死治疗的重点关注方向[1]。在急性脑梗死的治疗中，丁苯酞可通过提高缺血区域灌注、保护线粒体功能等机制，达到减少自由基生成、延缓神经细胞凋亡的目的，且以静脉滴注序贯口服的疗法不仅能够有效稳定病情，还可充分保证患者依从性[2]。为明确丁苯酞序贯联合静脉溶栓治疗急性脑梗死的效果，本研究重点选取小而密低密度脂蛋白胆固醇(sdLDL-C)、膜联蛋白A2(Annexin A2)、同型半胱氨酸(Hcy)三项指标，其中，sdLDL-C与动脉粥样硬化斑块破裂密切相关，Annexin A2是rt-PA的重要受体，而Hcy早已被证实与心脑血管疾病、神经系统病变密切相关[3,4]，故上述指标的选择有助于进一步明确联合方案的可能机制。为分析丁苯酞序贯联合静脉溶栓对急性脑梗死患者sdLDL-C、Annexin A2、Hcy的影响，本研究选取148例急性脑梗死患者进行了临床研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料：于本院2016年6月至2021年6月收治的急性脑梗死患者中进行筛选，选取标准：符合中华神经学会制定的急性缺血性脑梗死临床诊断标准[5]：①急性起病；②存在全面或局灶性神经功能缺损证据；③临床症状及体征持续数小时；④头颅影像学检查可见梗死灶；符合rt-PA静脉溶栓适应证：①发病至入院时间≤4.5h；②非后循环型脑干梗死；③无凝血功能异常或出血倾向；首次发病；对研究知情同意。排除标准：①合并颅内出血性病变；②合并颅脑损伤或既往有颅脑手术史；③合并肝肾功能不全或心、肺重大疾病；④合并恶性肿瘤；⑤合并H型高血压。共选取符合条件的患者148例，使用简单随机法将其分别纳入丁苯酞组、对照组，各74例。两组患者年龄、性别、病程、基础疾病比较，未见统计学差异(P>0.05)，组间资料均衡可比，见表1。该研究已征得本院医学伦理委员会批准。

表1 丁苯酞组与对照组患者一般临床资料比较

1.2治疗方案：丁苯酞组、对照组患者均接受急性缺血性脑梗死常规综合治疗，包括调节血糖、给予他汀类药物、控制血压等，入院后24h复查头颅CT未见出血证据即给予抗血小板治疗。同时，患者入院后即接受急诊静脉溶栓治疗：注射用阿替普酶(商品名爱通立，注册证号S20020034，Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，规格50mg)0.9mg/kg静脉注射(最大剂量不超过90mg)，静脉注射总剂量的10%，剩余90%以微量泵泵入，1h内泵注完毕。在常规综合治疗及静脉溶栓的基础上，丁苯酞组患者加用丁苯酞序贯治疗：静脉溶栓结束后，予丁苯酞氯化钠注射液(国药准字H20100041，石药集团恩必普药业有限公司，规格100mL)静脉滴注，每日2次，每次25mg，持续2周，而后行口服药序贯治疗。丁苯酞静脉给药结束次日，序贯给予丁苯酞软胶囊(国药准字H20050299，石药集团恩必普药业有限公司，规格0.1g)口服，每日3次，每次0.2g，持续8周。

1.3观察指标：分别于治疗前、治疗4周后，抽取两组患者空腹肘静脉血3mL，使用酶联免疫吸附法测定其血清sdLDL-C水平，使用酶法测定血清Annexin A2水平，使用全自动生活分析仪测定血清Hcy水平。同时，分别于治疗前、治疗12周后，评价两组患者美国国立卫生院(NIHSS)神经功能缺损程度评分量表、Barthel指数(BI)变化，从而评估患者预后，其中，NIHSS量表包括上下肢运动、意识水平等共11项内容，量表总分0～42分，得分越高则神经功能缺损越严重[6]；BI指数总分0～100分，得分越高则日常生活能力越佳。此外，记录丁苯酞组、对照组治疗期间不良反应发生情况，对比两种治疗方案的安全性。

2 结 果

2.1血清sdLDL-C、Annexin A2、Hcy水平变化：治疗前，两组sdLDL-C、Annexin A2、Hcy比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗4周后，两组患者血清sdLDL-C、Hcy均较治疗前下降，Annexin A2均较治疗前升高；丁苯酞组治疗4周后血清sdLDL-C、Hcy及Annexin A2变化幅度高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 丁苯酞组与对照组患者治疗前后血清sdLDL-C Annexin A2 Hcy变化比较

2.2NIHSS评分、BI指数变化：治疗前，两组NIHSS评分、BI指数比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗12周后，两组患者NIHSS评分均较治疗前下降，BI指数均较治疗前升高；丁苯酞组治疗12周后NIHSS评分、BI指数变化幅度大于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 丁苯酞组与对照组患者治疗前后NIHSS评分 BI指数变化比较(分，

2.3不良反应发生情况：丁苯酞组、对照组治疗期间不良反应发生率分别为9.46%、10.81%，组间比较未见统计学差异(P>0.05)。见表4。

表4 丁苯酞组与对照组患者治疗期间不良反应发生情况比较n(%)

3 讨 论

急性脑梗死具有致残率、致死率高的特点，流行病学调查显示，约有75%以上的急性脑梗死患者为缺血性梗死，而对于就诊时仍处于溶栓时间窗内的患者而言，尽早开展静脉溶栓以恢复缺血区域灌注，是缩小梗死面积、延缓神经功能损伤的重要手段[7]。

阿替普酶属二代溶栓药物，可通过激活血液纤溶系统发挥溶栓作用，其机制为：通过赖氨酸残基结合纤维蛋白，水解血栓内纤维蛋白，从而溶解阻塞血管的血管[8]。随着血栓的溶解，患者堵塞血管再度开放、缺血区血流逐渐恢复，脑组织缺血、缺氧状态得以有效改善，故对照组患者治疗后NIHSS评分较治疗前下降，且BI指数较治疗前升高，意味着综合治疗及静脉溶栓对于改善患者神经功能、促进生活能力恢复有着积极意义。

然而，单纯应用阿替普酶的扩血管作用有限，故目前临床一直致力于寻找提高静脉溶栓治疗效果的新型方案。作为一种抗缺血药物，丁苯酞不仅能够有效扩张血管、改善血液循环，还可抑制磷脂酶、减少血栓素产生，对于抑制血栓形成、降低再栓塞风险亦有着重要作用[9]。本研究丁苯酞组在静脉溶栓的基础上加用丁苯酞序贯治疗，治疗4周后，患者sdLDL-C、Hcy较对照组下降更为明显，且Annexin A2升高更显著，其中，sdLDL-C被认为与急性脑梗死患者颈动脉粥样硬化斑块的形成与破裂有关，且sdLDL-C水平的升高伴随着粥样硬化斑块形成的增多与血管壁粘附能力的升高[10]；更低的Hcy水平往往伴随着急性脑梗死患者病情的好转与预后质量的提升。此外，作为t-PA与纤溶酶原的共受体，Annexin A2的升高则伴随着阿替普酶溶栓效率的提升，以及梗死面积的缩小、出血转化风险的下降[11]。得益于上述变化，丁苯酞组治疗12周后NIHSS评分较对照组降低更明显且BI指数更高，说明丁苯酞序贯联合静脉溶栓能够进一步改善急性脑梗死患者近期预后，并以神经功能的恢复与日常生活能力的提高为主要表现，其优势在于：丁苯酞的应用一方面能够减轻脑组织缺氧后炎症反应的发生与发展，促进神经细胞的保护与修复，另一方面还可改善缺血区域微循环状态、促进缺血区域血管重新生成，有助于神经功能的恢复[12]。同时，相较于单纯丁苯酞静脉注射或口服而言，丁苯酞序贯给药方案前期可通过静脉给药迅速改善病情，后期则通过口服给药保证患者依从性、降低长期住院所致经济负担，对于确保治疗效果、优化治疗经济性有益，且联合丁苯酞序贯治疗方案并未使患者不良反应发生风险上升，进一步印证了这一方案良好的安全性。基于此次研究结果可以认为，临床实践中将丁苯酞序贯疗法应用于急性脑梗死患者的救治，能够取得更为理想的治疗效果，且有利于患者预后质量的提高，可尝试进一步扩大使用样本量及使用人群，为该方案的推广应用夯实更为丰富的临床客观数据。

此次研究的局限性在于随访时间有限，未能明确丁苯酞序贯联合静脉溶栓对急性脑梗死患者远期预后的影响，将在日后通过延长随访时间加以关注。总体而言，在静脉溶栓的基础上给予丁苯酞序贯治疗，不仅能够调节急性脑梗死患者sdLDL-C、Annexin A2、Hcy水平，还可通过促进神经功能及生活能力恢复从而改善患者预后质量，且安全性良好，值得临床广泛推广应用。