阿替普酶联合小剂量替罗非班对急性脑梗死患者血清细胞因子NIHSS评分的影响

符金岛， 杨 辉， 王英霞， 徐 晶

(1.海南省琼海市人民医院神经内科， 海南 琼海 5714002.南方医科大学深圳医院神经内科， 广东 深圳 518000)

急性脑梗死(Acute ischemic stroke，AIS)是脑血管病的最常见类型，该病病程发展迅速，AIS后极易出现缺血性脑组织损害，引发神经功能缺损相关临床表现，预后较差[1]。近年随着人口老龄化的发展，其发病率逐年攀升。寻求安全、有效的AIS治疗方法迫在眉睫。临床多认为在动脉粥样硬化(Atherosclerosis，AS)的基础上，颈动脉易损斑块破损、血栓形成及栓子脱落等引起AIS的重要发病原因之一，故而对于AIS患者，需尽快疏通梗死部位，改善脑血流。阿替普酶(Alteplase，rt-PA)为纤溶酶原激活剂，具有较高的安全系数，在急性心肌梗死、急性缺血性脑卒中等领域发挥着重要作用。文献表明[2]，发病4.5h内AIS患者，采用静脉rt-PA溶栓治疗，其临床疗效、美国国立卫生研究所脑卒中评分(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)明显优于常规治疗组。替罗非班是被批准使用的糖蛋白(Glycoprotein Protein，GP)Ⅱb/Ⅲa抑制剂，能阻断血小板聚集并抑制血栓形成，对于急性心肌梗死、脑梗死等疾病亦有着较好的临床疗效。血清细胞因子是近年逐渐认识到的可推动AIS病情进展的又一重要因素，研究发现多种血清细胞因子与AS及AIS发生有关[3]，但其具体机制尚不明确。NIHSS是全球范围通用、客观、操作性强且内容全面有效可信的脑卒中量表，可有效评估患者的神经功能缺损程度，指导临床治疗及评估预后。目前关于rt-PA与替罗非班联合治疗AIS详细报道不多，故本研究将二者联合用于治疗AIS，观察其疗效及对血清细胞因子、NIHSS评分的影响，以期为AIS的治疗提供新思路。

1 资料与方法

1.1一般资料：选择2019年1月至2021年6月琼海市人民医院收治的AIS患者145例。纳入标准：①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》(以下简称《指南》)[4]中AIS的诊断要点：中老年患者；发病急；主要表现为半身乏力或麻木，言语不利等部分神经功能缺损，少数可表现为全面神经功能缺损；发病持续时间或症状不限或持续高于1d，梗死范围与某一脑动脉的供应区域相一致；有血管及心脏病危险因素；排除非血管性发病原因，经CT或MRI确诊；②发病至就诊时间<4.5h；③年龄18～80岁，对rt-PA、替罗非班成分耐受；④获得患者家属知情同意。排除标准：①凝血功能异常者；②肝、肾、心功能严重障碍者；③伴严重感染者；④认知异常或治疗依从性较差。依据入院顺序分为三组，各组基线资料均衡可比(P>0.05)。见表1。

表1 三组基线资料比较

1.2治疗方法：参照《指南》，阴性对照组患者接受常规治疗，包括稳定生命体征、控制血压血糖、吸氧、纠正水电解质平衡等基础治疗，视病情予以抗血小板聚集、改善脑循环等药物治疗，治疗时间均为2周。除上述治疗外，阳性对照组予rt-PA(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG生产，国药准字S20160054)0.9mg/kg(不超过90mg)静脉溶栓治疗，其中10%在最初1min内静脉推注完毕，其余90%持续静脉滴注1h，1次/d。联合组在常规治疗的基础上予rt-PA联合替罗非班(鲁南贝特制药有限公司生产，国药准字H20090225)治疗，替罗非班以0.40μg·kg-1·min-1持续静脉泵入30min，而后改为0.15μg·kg-1·min-1持续静脉泵入72h，rt-PA用法用量同阳性对照组。

1.3观察指标：①颈动脉内膜中层厚度(C-IMT)及颈动脉斑块积分(Crouse积分)：分别于入院当天、疗程结束后采用西门子Acuson S2000彩色多普勒超声诊断仪，对患者双侧颈总动脉、颈总动脉分叉处、颈内动脉、颈外动脉进行扫查，测量C-IMT。将各个孤立性斑块的最大厚度相加，得到两侧颈动脉斑块积分之和，即为Crouse积分。②血清细胞因子：入院当天、疗程结束后取患者空腹静脉血，采用酶免法测定血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素17(IL-17)、血管内皮生长因子(VEGF)水平。③神经功能及自理能力：入院当天、疗程结束后采用NIHSS、日常生活能力表评分(ADL)进行评价。NIHSS评分范围0～42分，0～2分为功能独立，3～6分为轻度神经功能缺陷，7～15分为中度神经功能缺陷，16～42分为重度神经功能缺陷[5]；ADL评分范围0～100分，60～100分为生活基本自理，40～60分为生活需要帮助，20～39分为生活需要很大帮助，<20分为极严重功能缺陷，生活完全不能自理[6]。④安全性指标：记录两组不良反应。⑤预后：以疗程结束3个月后改良Rankin量表(mRS)评分进行预后判定，≤1分为预后良好，≥2分为预后不良[7]。

2 结 果

2.1C-IMT及Crouse积分：入院当天，三组C-IMT、Crouse积分对比无统计学差异(P>0.05)；疗程结束后，三组C-IMT、Crouse积分均较入院当天降低(P<0.05)，且联合组低于阳性对照组和阴性对照组(P<0.05)，三组治疗前后C-IMT、Crouse积分差值比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 三组C-IMT Crouse积分对比

2.2血清细胞因子水平：入院当天，三组hs-CRP、IL-17、VEGF水平对比无统计学差异(P>0.05)；疗程结束后，三组hs-CRP、IL-17、VEGF均较入院当天降低(P<0.05)，且联合组低于阳性对照组和阴性对照组(P<0.05)，三组治疗前后hs-CRP、IL-17、VEGF差值比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 三组hs-CRP IL-17 VEGF水平对比

2.3神经功能及自理能力：入院当天，三组NIHSS、ADL评分对比无统计学差异(P>0.05)；疗程结束后，三组NIHSS评分降低，ADL评分升高，且联合组各指标优于阳性对照组和阴性对照组(P<0.05)。三组治疗前后NIHSS评分、ADL评分差值比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 三组NIHSS ADL评分对比分)

2.4安全性指标：治疗后，联合组出现牙龈出血3例，口唇水肿和皮肤黏膜出血各2例，总不良反应发生率为14.29%(7/49)；阳性对照组出现牙龈出血、口唇水肿各2例，皮肤黏膜出血1例，总不良反应发生率为10.42%(5/48)；阴性对照组出现口唇水肿和皮肤黏膜出血各3例，总不良反应发生率为12.50%(6/48)。三组比较无统计学差异(χ2=0.334，P=0.846>0.05)。

2.5预后：联合组疗程结束3个月后mRS评分显著低于阳性、阴性对照组，预后良好率显著高于阳性、阴性对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组预后情况比较

3 讨 论

目前认为，AIS病理状态下，血小板聚集易形成血栓，堵塞血管，扩大脑梗死范围，加重病情。故治疗AIS的首要任务是恢复血液流动，改善缺血脑组织再灌注，促进神经细胞功能修复。rt-PA是临床广泛应用的第3代溶栓药物，主要成分为糖蛋白，其通过与血栓中的纤维蛋白结合，激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原转变为纤溶酶，进而达到溶解血栓的目的。Liu[8]等的研究证明了rt-PA治疗AIS的有效性及安全性，与常规治疗组相比，联合rt-PA治疗组患者治疗后1d、3d、7d颅内压(ICP)下降更明显，且约1/3患者在治疗后3月无残疾或遗留很小残疾的可能性较高。尽管国内外指南均推荐rt-PA为发病时间窗内(4.5h)AIS的首选治疗方案，但溶栓后仍有部分患者可能出现血管再闭塞[9]。替罗非班是一种合成非肽酪氨酸衍生物，对GPⅡb/Ⅲa受体具有高度特异性，可抑制血小板聚集和血栓形成。鉴于替罗非班在AIS的治疗中具有同样良好效果，本次研究将替罗非班与rt-PA静脉溶栓联合用于治疗AIS患者，以期为rt-PA静脉溶栓后早期抗血小板治疗提供参考。

AS是AIS的独立危险因素，其实质是动脉壁受吞噬细胞黏附、血小板聚集和炎性因子刺激而形成的不稳定斑块，而AIS多由急性时相炎症反应、斑块不稳定脱落所致[10]。本研究显示，联合组治疗前后C-IMT、Crouse积分差值均明显高于阳性对照组和阴性对照组，说明rt-PA联合替罗非班可使C-IMT变薄，斑块减少、厚度降低，起到稳定和缩小颈动脉斑块的作用。同时相关研究显示[11]，血清细胞因子异常表达在AIS病情中具有重要作用。其中hs-CRP是非特异性炎症指标，由肝脏合成，参与AS和AIS的发生、发展。IL-17是新发现的炎症反应微调因子。一项动物实验表明，IL-17可通过刺激，成纤维细胞、上皮细胞及内皮细胞等增加白介素6(IL-6)、金属蛋白酶(MMP-1)、单核细胞化学趋化蛋白(MCP-1)等细胞因子释放，加重严重反应，损伤神经元[12]。VEGF是强效血管形成因子，可通过促内皮细胞增殖、分化和迁移，促进血管生成，增加脑血流量，为脑组织神经功能修复提供养分，进而保护神经元。研究表明[13]，VEGF在AIS发病后可通过促进血管再生等机制保护神经组织改善患者病情和预后，可作为评估AIS患者预后的敏感指标(95%CI：2.035～8.652，P<0.001)。与其他研究不同的是，本研究对比三种治疗方案对AIS患者血清hs-CRP、IL-17、VEGF水平影响，结果显示，疗程结束后，联合组治疗前后血清hs-CRP、IL-17、VEGF水平差值均高于阳性、阴性对照组，可见rt-PA联合替罗非班能显著性降低AIS患者炎症反应，究其原因可能是：rt-PA能通过减少侧支循环阻力达到改善微循环的效果，恢复缺血半暗带细胞功能，保护脑细胞，加速神经功能恢复；并协同替罗非班抗血小板聚集作用，减少血液粘度、固定性，降低颈动脉C-IMT，稳定颈动脉斑块，改善脑组织血流灌注，抑制血管炎症反应。值得注意的是，AIS患者由于发病时脑组织血供受阻，导致脑细胞缺血缺氧受损，其神经功能受到严重影响，日常生活受限。本研究发现，联合组治疗前后NIHSS评分、ADL评分差值明显高于阳性、阴性对照组，且三组不良反应无统计学差异，充分说明rt-PA联合替罗非班能在不增加不良反应的基础上改善患者神经功能缺损症状，并提升其日常生活活动能力。安小峰[14]等采用rt-PA联合替罗非班治疗AIS后，患者NIHSS评分明显降低，本研究与之相符。此外，本研究发现，联合组疗程结束3个月后mRS评分较阳性对照组及阴性对照组更低，而预后良好率更高，提示rt-PA静脉溶栓后联合替罗非班治疗能有效促进患者预后改善，其预后良好率与尿激酶静脉溶栓联合替罗非班治疗基本吻合。

综上所述，rt-PA联合小剂量替罗非班能通过降低患者C-IMT、Crouse积分、血清hs-CRP、IL-17、VEGF水平，提升AIS治疗效果，促进患者预后改善，且不良反应少。但本研究病例较少、随访时间较短，还需临床多中心、多渠道取样，增加随访时间，进一步深入研究。