不同核苷(酸)类似物对HBV感染孕妇病毒载量和肝功能的影响分析

陈志英， 李 妍， 谷金玉， 杨 超

(河北省石家庄市妇幼保健院， 河北 石家庄 050000)

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus ，HBV)感染仍是我国现阶段突出的公共卫生问题之一。我国约有9000万的慢性HBV感染者，来自母婴传播途径的感染占50%以上。且慢性乙型肝炎病毒感染的治疗目前仍无有效的手段，所以阻断病毒的母婴传播尤为重要。研究显示，孕妇血清较高的病毒载量是胎儿发生HBV感染的独立危险因素[1]。因此，现多建议在妊娠中晚期应用核苷(酸)类似物如替诺福韦或替比夫定等对孕妇进行抗病毒治疗，以降低病毒传播的风险。替诺福韦用于阻断HBV母婴传播临床应用时间短，关于两种药物的对比研究很少，且结论不尽一致。本研究将进一步探讨替诺福韦和替比夫定在妊娠中晚期服用对病毒载量和肝功能的影响，为临床选择抗病毒药物提供依据。

1 资料与方法

1.1资料来源:回顾性分析2018年6月至2019年12月在我院就诊并分娩的HBV感染孕妇的临床资料，其中符合本研究标准并且规范随访者249例。纳入标准:①妊娠合并HBV感染，且孕妇的血清HBsAg和HBeAg双阳，HBV DNA≥1×106IU/mL；②孕妇年龄21～38岁；③抗病毒药物应用组的开始服药时间在孕21周至孕28周之间，分娩即停药；④此次母婴阻断治疗前未进行抗病毒治疗；⑤服药前丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)<4倍的正常上限(upper limit of normal,ULN)。排除标准：①合并其它病毒感染，如甲肝，丙肝，戊肝，艾滋病等；②有肾病、糖尿病、心脑血管疾病病史； ③ 孕期及产后随访资料不全者。

1.2研究方法:收集各孕妇的临床资料和实验室数据，临床资料包括孕妇的年龄、孕产次等基础资料以及是否服用抗病毒药物、抗病毒药物服用的开始以及停药时间等，实验室数据包括血清HBsAg、HBeAg、HBV DNA以及ALT、天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST))等指标结果。筛选符合本研究标准的孕妇资料，按是否服用抗病毒药物及药物的不同将其分为三组。A组口服富马酸替诺福韦二吡呋酯片(韦瑞德)300mg/次，B组口服替比夫定(诺华制药有限公司)600mg/次，均1次/d，分娩即停药。A组初始服药孕周(23.4±2.3)周，持续服药时间(15.2±4.3)周，B组初始服药孕周(23.9±2.7)周，持续服药时间(15.3±2.4)周。三组新生儿均于出生24h内注射乙型肝炎免疫球蛋白(华兰生物工程股份有限公司)100IU,,并于出生24h内、1月龄、6月龄注射重组乙型肝炎疫苗(华北制药金坦生物技术股份有限公司)20g。各组孕妇均于产后1个月、3个月、6个月进行肝功能指标监测。本研究将对如下数据进行分析：各组孕妇治疗前和分娩前的血清HBV DNA状态；比较三组孕妇在孕期和产后肝功能变化情况；各组新生儿的母婴阻断结局。

1.3检测方法:孕妇血清HBV DNA采用西安天隆PCR仪进行检测，检测下限100IU/mL。乙型肝炎标志物定量测定采用雅培i2000微粒子化学发光分析仪，试剂购自雅培公司。血清生化指标ALT、AST检测采用雅培C16000全自动生化分析仪进行检测，试剂购自中生北控生物工程有限公司，ALT参考区间为0～40U/L。

2 结 果

2.1孕妇一般资料比较:各组孕妇的年龄、孕次、产次、开始服药孕周、服药时间等基线资料差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 孕妇的一般资料比较

组别例数孕次1次 2次 3次及以上产次0次 1次 2次及以上A组12324(19.5)47(38.2)52(42.3)36(29.3)78(63.4)9(7.3)B组8520(23.5)25(29.4)40(47.1)35(41.2)48(56.5)2(2.4)C组419(22.0)11(26.8)21(51.2)12(29.3)27(65.9)2(4.9)χ22.8045.315P0.5910.256

2.2治疗前的血清HBV DNA状态:治疗前，三组孕妇血清HBV DNA均大于1×106IU/mL，以HBV DNA≥1×108IU/mL为主，且三组在HBV DNA≥1×108IU/mL和≥1×106IU/mL &<1×108IU/mL两区间的分布差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 三组孕妇治疗前的血清HBV DNA状态比较n(%)

2.3分娩前的血清HBV DNA状态:分娩前，三组的总体HBV DNA水平存在统计学差异(H =109.006，P<0.001)。两两比较，A组和C组HBV DNA水平差异有统计学意义(P<0.001),B组和C组HBV DNA水平差异有统计学意义(P<0.001)。A组和B组分别有98.4%(121/123)和97.6%(83/85)的孕妇HBV DNA水平降至1×106IU/mL以下。分娩前A组和B组的血清HBV DNA水平差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 三组孕妇分娩前的血清HBV DNA状态比较n(%)

2.4妊娠期肝功能指标的变化:各组孕妇抗病毒治疗前血清ALT、AST水平差异均无统计学意义(P>0.05)。经两种不同抗病毒药物治疗后，A组和B组孕妇血清ALT、AST水平均较治疗前显著降低，且低于分娩前的C组(P<0.05),分娩前A组与B组的ALT、AST水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 妊娠期肝功能变化[M(P25，P75)]

2.5产后肝功能异常发生情况:A组、B组和C组ALT升高的比例分别为40.7%(50/123)、40.0%(34/85)、36.6%(15/41),三组间比较差异无统计学意义(χ2=0.215，P>0.05)。A组、B组、C组的产后ALT升高分别有88.0%(44/50)、85.3%(29/34)、73.3%(11/15)发生在产后1个月，三组比较无显著性差异(χ2=1.939，P>0.05)。三组产后ALT水平差异无统计学意义(P>0.05)。A组、B组和C组ALT最高分别升至6.1ULN、7.1ULN、4.3ULN，三组均未出现ALT大于10ULN者，见表5。

表5 产后肝功能异常发生情况n(%)

2.6HBV母婴阻断结局:新生儿随访至7月龄，服用抗病毒药物的A组和B组均未发现HBsAg和HBV DNA阳性，母婴阻断率成功率100%。而对照组有1例HBsAg和HBV DNA阳性，阻断成功率为97.6%。

3 讨 论

我国是乙型肝炎病毒的中度流行区国家。每年约有100万慢性HBV携带女性需要怀孕生育，其中HBeAg阳性孕妇约26万例[2]。母婴传播是乙型肝炎病毒的主要传播方式，既往许多研究已证实，HBV DNA高载量是母婴传播的高危因素。我国2017年发布的《乙型肝炎母婴阻断临床管理流程》 以及2018年发布的《感染乙型肝炎病毒的育龄女性临床管理共识》均推荐，，对于HBV DNA大于1×106IU/mL的高病毒载量孕妇，在妊娠中晚期可应用替诺福韦或替比夫定进行治疗。

替诺福韦和替比夫定为核苷(酸)类似物，是目前治疗慢性乙型肝炎的妊娠B类药物。本研究发现，对于HBV DNA≥1×106IU/mL、ALT<4ULN的乙型肝炎HBsAg和HBeAg双阳孕妇，应用替诺福韦或替比夫定进行抗病毒药物治疗15周左右，分娩前的HBV DNA水平显著降低，然而未发现两种抗病毒药物在降低病毒载量方面的差异。此结果提示两种抗病毒药物均通过各自的途径有效抑制乙型肝炎病毒的复制，降低HBV DNA水平。既往有研究发现，替诺福韦对HBV复制的抑制作用强于替比夫定[3]。本研究结果有所不同，可能与药物治疗时长、样本量的选择以及统计方式的选择等因素有关，还需要有多中心、大样本量的前瞻性研究来证实。以往研究显示，在孕中晚期应用抗病毒药物进行治疗，可显著提高HBV母婴阻断率，并且具有良好的安全性[4,5]。本研究中，婴儿随访至7月龄，两抗病毒治疗组均未发现HBsAg阳性，母婴阻断成功率为100%，未服用抗病毒药物组母婴阻断成功率为97.6%。研究显示两种药物进行母婴阻断的有效性相当，与Zeng J等的研究[6]一致。

大部分慢性HBV携带育龄期女性都处于免疫耐受期，即HBV DNA高载量和ALT处于正常参考区间。但是妊娠期由于激素水平的变化，肝血流相对减少和肝脏负担加重，慢性HBV感染女性可出现妊娠期肝炎发作[7]。本研究入选对象为ALT升高小于4ULN的孕妇，分娩前，未服用抗病毒药物组的ALT和AST水平明显高于服药的两组，表明服用两种抗病毒药物进行治疗后，HBV DNA降低的同时，两组孕妇肝功能可明显改善。并且本研究显示，口服替诺福韦和口服替比夫定在分娩前ALT水平差异无统计学意义，提示两种药物在恢复孕妇肝功能上无明显差异。对于产后的肝炎发作，可能原因为，妊娠期内分泌和免疫系统的改变引起免疫功能受抑制，而产后雌激素水平迅速下降，免疫功能恢复，诱导了HBV的免疫清除，并且分娩时的出血、劳累等加重了肝脏负担，导致了肝脏疾病的加重[8]。既往研究报道，包括孕期肝功正常和异常的高病毒载量的HBV携带孕妇，其产后肝功能异常发生率在25.49%～88.0%之间[9]。本研究中，服用替诺福韦组产后肝功能异常发生率40.7%，服用替比夫定组产后肝功能异常发生率40.0%，未服用抗病毒药物组肝功能异常发生率为36.6%。三组分别有88.0%、85.3%、73.3%肝功能异常发生在产后1个月，并且三组的肝功能异常均在产后3个月内发生，轻度者产后6月内可自行恢复，中度升高者经保肝治疗后也可在产后6月内恢复正常。本研究中，服用替诺福韦或者替比夫定或者不服用抗病毒药物，在产后ALT升高的程度无明显差异，提示孕期服用抗病毒药物不增加产后肝炎发作的风险。但是无论是否服用抗病毒药物，均应完善产后医疗照顾内容，密切检测产后3个月内的肝功能，发现异常及时采取措施，以免延误治疗。

综上所述，替诺福韦和替比夫定两种抗病毒药物于孕中晚期应用均可有效降低乙型肝炎病毒载量，提高母婴阻断率，并且明显缓解孕期肝功能异常的发生。但是产后停药后，需规范肝功能的监测，建议产后三个月内应每月检测肝功能，发现异常及时治疗，避免产后重度肝炎的发生。