二甲双胍联合促排卵药治疗对PCOS 患者的疗效观察

王珊珊

（河南省洛阳市嵩县伊美家医院妇产科 嵩县 471000）

多囊卵巢综合征（Polycystic Ovarian Syndrome,PCOS）是一种以高雄激素血症、胰岛素抵抗及卵巢多囊样改变等为特征，以闭经或月经稀发、多毛、脱发、痤疮为主要表现的复杂异质性代谢性疾病[1]，各个年龄段女性均有可能发病，其原因尚不明晰，现多认为与遗传和环境等因素影响有关。PCOS 不仅会增加患者肥胖2 型糖尿病、血脂异常及心血管疾病风险，严重危害女性生理健康，还会给患者带来巨大心理压力。据相关研究[2]统计，女性PCOS 患病率为6%～10%，其中有明显高雄激素血症比例达28%，是PCOS 患者最显著的临床症状，而过量的雄性激素亦会进一步加重肥胖和胰岛素抵抗，进而影响卵泡发育，影响女性正常受孕。由于PCOS 病因复杂，其治疗方式现阶段多以对症治疗为主，患者不仅要调整自身生活方式，也需要口服药物缓解症状。促排卵药物能通过作用“下丘脑-垂体-卵巢”轴起到刺激排卵的效果，其中代表性药物枸橼酸氯米芬具有提高促性腺激素的释放，促进患者排卵的作用，是临床PCOS 治疗的常用药。但有学者发现，胰岛素抵抗及高胰岛素血症会加重PCOS 患者的代谢紊乱，抑制卵泡发育，另外经氯米芬治疗后患者排卵率虽有所提高，但妊娠成功率低，且妊娠期间流产率高，因此治疗时应合并治疗胰岛素抵抗[3～5]。二甲双胍为双胍类口服降糖药，能提高机体对胰岛素的敏感性，增加葡萄糖利用率，不仅能有效治疗患者高血糖症状，也能减轻胰岛素抵抗带来的代谢失衡等影响。本研究探讨二甲双胍联合枸橼酸氯米芬治疗PCOS 的疗效，及对患者血管活性因子的影响。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取医院2017 年5 月至2019 年8月收治的80 例PCOS 患者为研究对象。纳入标准：（1）参考《多囊卵巢综合征的诊断和治疗专家共识》[6]中PCOS 诊断标准，符合以下至少2 项PCOS 诊断条件，并排除其他疾病：月经稀发或闭经，高雄激素症状，超声结果提示多囊卵巢（卵巢体积≥10 cm3或至少一侧卵巢内有超过12 枚直径0.2～0.9 cm 的卵泡）；（2）年龄20～40 岁，已婚女性；（3）有生育需求；（4）入组前未使用激素类药物；（5）患者及家属对本研究内容充分知情并签署知情同意书。排除标准：（1）肝肾功能不全者；（2）对本研究药物过敏者；（3）有精神疾病或认知障碍者；（4）子宫异常出血者；（5）哺乳期或疑似妊娠期女性；（6）合并生殖系统恶性肿瘤者；（7）酮症酸中毒、心力衰竭者；（8）因男方原因而未能受孕者；（9）子宫内膜异位症、输卵管异常、生殖器炎症、盆腔炎性疾病者；（10）艾滋病、梅毒等性传播疾病感染者。按双盲法将80 例患者分为对照组和观察组，每组40 例。对照组年龄23～35 岁，平均（27.12±2.21）岁；病程1～7 年，平均（4.21±1.24）年；体质量指数（BMI）24～29 kg/m2，平均（26.51±1.14）kg/m2。观察组年龄24～33 岁，平均（27.21±2.32）岁；病程2～7 年，平均（4.31±0.92） 年；BMI 24～30 kg/m2，平均（26.82±1.29）kg/m2。两组年龄、病程、BMI 等基本资料对比，无显著性差异（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 对照组于月经第5 天给予枸橼酸氯米芬片（国药准字H11020546）口服，1 片/d，连用5 d，持续治疗3 个周期。观察组于月经周期第3 天给予盐酸二甲双胍片（国药准字H32021625）口服治疗，餐中服用，2 片/次，3 次/d，连用21 d，持续3 个周期，并于第4 个月经周期第5 天改用枸橼酸氯米芬治疗，服药剂量、时间、方式均同对照组。两组治疗期间每周1 次电话随访，治疗后2 个月门诊复查。

1.3 观察指标 （1）记录两组治疗后月经稀少、多毛以及痤疮的改善例数，计算改善率；（2）治疗后抽取两组患者清晨空腹外周静脉血5 ml，采用放射免疫法检测卵泡刺激素（FSH）、睾酮（T）、黄体生成素（LH）、血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）及血管内皮生长因子（VEGF）水平，采用化学发光免疫法检测空腹胰岛素（FINS）水平；（3）治疗后每隔2 周对两组患者进行超声监测，记录患者成熟卵泡个数、成熟卵泡直径及排卵情况，共检测3 次，取平均值。

1.4 统计学方法 采用SPSS19.0 统计学软件分析处理数据。计数资料用%表示，行χ2检验；计量资料以（±s）表示，组间对比行独立t检验，组内对比行配对t检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床症状改善情况对比 治疗后，观察组月经稀少、多毛、痤疮症状改善率均显著高于对照组（P＜0.05）。见表1。

2.2 两组治疗前后血管活性因子水平对比 治疗后，两组血清Ang Ⅱ、VEGF 水平均较治疗前下降，且观察组明显低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后血管活性因子水平对比（ng/L，±s）

表2 两组治疗前后血管活性因子水平对比（ng/L，±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

VEGF治疗前 治疗后对照组观察组组别 n AngⅡ治疗前 治疗后40 40 t P 1.72±0.15 1.68±0.22 0.950 0.345 1.41±0.23*1.19±0.17*4.865 0.000 0.36±0.06 0.37±0.07 0.686 0.495 0.28±0.05*0.22±0.04*5.926 0.000

2.3 两组治疗前后血清性激素及FINS 水平对比治疗后，两组FINS、FSH、T、LH 水平均较治疗前降低，且观察组明显低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后血清性激素及FINS 水平对比（±s）

表3 两组治疗前后血清性激素及FINS 水平对比（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

FINS（μU/ml）治疗前 治疗后对照组观察组组别 n FSH（U/L）治疗前 治疗后T（nmol/L）治疗前 治疗后LH（U/L）治疗前 治疗后40 40 t P 5.32±0.42 5.27±0.51 0.477 0.634 5.13±0.85*4.01±0.54*6.322 0.000 2.78±0.26 2.74±0.31 0.625 0.534 2.42±0.45*1.68±0.73*5.458 0.000 11.23±1.97 10.88±2.31 0.729 0.468 8.21±1.12*6.42±1.25*6.745 0.000 31.24±5.43 32.37±4.86 0.981 0.330 21.14±1.12*12.68±1.54*28.099 0.000

2.4 两组治疗后卵泡质量及排卵率对比 治疗后，观察组成熟卵泡个数、成熟卵泡直径、排卵情况均有改善，且观察组改善情况明显优于对照组，差异有统计学意义（t=8.216、4.423，χ2=4.267，P均＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗后卵泡质量及排卵率对比（±s）

表4 两组治疗后卵泡质量及排卵率对比（±s）

组别 n 成熟卵泡（个） 成熟卵泡直径（mm） 排卵[例（%）]对照组观察组χ2/t P 40 40 1.56±0.74 2.75±0.54 8.216 0.000 18.67±1.42 20.14±1.55 4.423 0.000 26（65.00）34（85.00）4.267 0.039

3 讨论

PCOS 患者体内出现胰岛素抵抗，无法分解代谢血液中的葡萄糖，促使胰岛素分泌增多，进而出现高胰岛素血症，同时体内游离雄激素水平升高，使得FSH 分泌降低，LH 处于高水平无周期性分泌的状态，从而导致患者不能排卵[7～8]。枸橼酸氯米芬在单一用药时下丘脑垂体对其敏感性会在高胰岛素血症的干扰下降低，抑制卵泡发育，出现排卵不良等情况，因此在应用促排卵药前改善患者胰岛素抵抗状态是PCOS 患者治疗过程中的关键环节。二甲双胍可通过增强体内葡萄糖的吸收，抑制肝内糖异生，提高胰岛素敏感性，进而缓解患者胰岛素抵抗情况[9]。本研究结果显示，治疗后，观察组月经稀少、多毛、痤疮改善均高于对照组；两组FINS、FSH、T、LH 水平均较治疗前降低，且观察组明显低于对照组。根据超声影像判断卵泡发育质量，即卵泡直径达18 mm 时成熟，排卵前最大直径可达25 mm[10]，治疗后观察组排卵率及卵泡质量均明显高于对照组。由此可见，二甲双胍联合枸橼酸氯米芬能通过缓解体内胰岛素抵抗情况，改善临床症状，调节血清性激素及FINS 水平，显著提高排卵率及排卵质量。

研究表明，卵巢内肾素-血管紧张素对卵泡的发育、排卵等起着重要调节作用，若PCOS 患者血清Ang Ⅱ水平升高则可能发生卵巢过度刺激综合征（Ovarian Hyperstimulation Syndrome, OHSS）[11]，且PCOS 患者因调节紊乱、卵巢过量分泌VEGF，还将引发血管过度新生，加重卵巢囊性增生。Wang B 等[12]学者的试验通过检测PCOS 患者卵泡液中可溶性晚期糖基化终产物受体（sRAGE）蛋白水平发现，sRAGE与PCOS 发展程度相关，sRAGE 与VEGF 成负相关关系，能下调VEGF 水平，PCOS 患者VEGF 呈高水平表达状态，可见VEGF 与机体血管活性因子水平显著相关。本研究结果显示，治疗后，两组患者血清Ang Ⅱ、VEGF 水平均下降，且观察组明显低于对照组，可见观察组患者血管活性因子水平明显优于对照组，说明二甲双胍联合枸橼酸氯米芬可降低PCOS 患者相关血管活性因子水平，减轻病程发展导致的卵巢损害，从而改善排卵情况。综上所述，采用二甲双胍联合枸橼酸氯米芬治疗PCOS 可有效改善患者血清性激素及血管活性因子水平，改善临床症状，更好地促进卵巢的排卵功能恢复。