胃泌素释放肽前体联合胸腔积液中CA199、CA125、CA153对肺癌的诊断价值

刘文旺，李 岩，郑丽平，王亚通

1.北京市中西医结合医院检验科，北京 100039；2.联勤保障部队北戴河康复疗养中心检验病理科，河北秦皇岛 066000；3.北京市中西医结合医院肿瘤科，北京 100039；4.中国中医科学院广安门医院南区检验科，北京 100053

肺癌指原发于肺部支气管黏膜及腺体的恶性肿瘤，近年来全球范围内发病率和病死率均呈明显升高趋势。肺癌临床表现较复杂，发病早期缺乏典型症状，大部分患者确诊时已处于晚期，失去根治手术治疗指征，错过最佳治疗时间，预后不理想[1]。因此早期、准确诊断肺癌对改善肺癌患者预后具有重要意义。胸腔积液是机体发生病理性变化的重要表现，大多由炎症、结核及肿瘤等导致，临床数据表明，10%～30%的胸腔积液由恶性肿瘤引起[2]。常规脱落细胞检查鉴别良、恶性胸腔积液具有较高特异度，但阳性率较低，漏诊率较高[3]。随着生物学技术不断发展，肿瘤标志物广泛用于恶性肿瘤早期筛查、诊断及预后评估，具有可重复、操作简便等优点。本研究回顾性分析北京市中西医结合医院(以下简称“本院”)收治的疑似肺癌患者临床资料，分析胸腔积液中胃泌素释放肽前体(ProGRP)、糖类抗原199(CA199)、糖类抗原125(CA125)、糖类抗原153(CA153)对肺癌的诊断价值，为临床早期诊断肺癌提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取本院2017年8月至2020年8月收治的186例疑似肺癌患者为研究对象，以病理结果为“金标准”分为肺癌组123例、肺部良性病变组63例，另选取同期本院健康体检者60例为对照组。肺癌的诊断标准：参照《肺癌实验室诊断专家共识》[4]。纳入标准：(1)年龄≥18岁；(2)临床资料完整；(3)均经组织病理活检及胸腔积液ProGRP、CA199、CA125、CA153检测。排除标准：(1)妊娠期、哺乳期女性；(2)合并严重肝、肾功能异常；(3)合并内分泌系统、免疫系统、血液系统疾病、严重感染或其他组织良、恶性肿瘤者；(4)胸腔积液检测前接受放化疗者。肺癌组患者中男83例，女40例；年龄24～75岁，平均(63.24±8.46)岁；肿瘤分期：Ⅰ期65例，Ⅱ期58例；病理类型：小细胞癌19例，腺癌72例，鳞状细胞癌32例。肺部良性病变组中男41例，女22例；年龄28～72岁，平均(62.90±8.24)岁；疾病类型：肺部感染32例，肺结核19例，慢性阻塞性肺疾病12例。对照组中男39例，女21例；年龄26～72岁，平均(62.70±8.33)岁。3组研究对象性别、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 胸腔积液ProGRP、CA199、CA125、CA153水平检测：所有患者入院时、体检者在体检时经胸膜穿刺抽取胸腔积液5 mL，以3 000 r/min离心10 min，取上清液保存于-70 ℃冻库中待测。采用酶联免疫吸附法检测胸腔积液ProGRP水平，采用化学发光法检测胸腔积液CA199、CA125、CA153水平，试剂盒均购自上海晶抗生物工程有限公司。步骤均严格按照说明书进行。

1.3评价指标 分析比较肺癌组、肺部良性病变组、对照组胸腔积液ProGRP、CA199、CA125、CA153水平。分析比较小细胞癌、腺癌、鳞状细胞癌患者胸腔积液ProGRP、CA199、CA125、CA153水平。

2 结 果

2.1肺癌组、肺部良性病变组、对照组ProGRP、CA199、CA125、CA153水平比较 肺癌组胸腔积液ProGRP、CA199、CA125、CA153水平明显高于肺部良性病变组及对照组(P<0.05)。见表1。

表1 肺癌组、肺部良性病变组、对照组ProGRP、CA199、CA125、CA153水平比较

2.2不同病理类型肺癌患者胸腔积液ProGRP、CA199、CA125、CA153水平 腺癌、鳞状细胞癌、小细胞癌患者胸腔积液CA199、CA125、CA153水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；小细胞癌患者胸腔积液ProGRP水平明显高于腺癌、鳞状细胞癌(P<0.05)。见表2。

表2 不同病理类型肺癌患者胸腔积液ProGRP、CA199、CA125、CA153水平

2.3胸腔积液ProGRP、CA199、CA125、CA153诊断肺癌的ROC曲线分析 ROC曲线分析结果显示，4项指标联合检测诊断肺癌的曲线下面积(AUC)最大。见表3。

表3 胸腔积液ProGRP、CA199、CA125、CA153诊断肺癌的ROC曲线分析

3 讨 论

肺癌发病机制较复杂，转移率高，5年生存率低，是对人类生命健康威胁最大的恶性肿瘤之一[5-6]。早期准确诊断、及时治疗是改善肺癌患者预后的关键。肿瘤标志物指由肿瘤细胞产生、分泌、释放的，以酶、抗原、激素等形式存在于细胞、血液或组织中的物质，这类物质在健康者体内水平极低，但在肿瘤组织中水平显著升高[7]。肿瘤标志物检测具有重复性良好、操作简便的优点，现已广泛用于肿瘤的早期筛查、诊断、预后评估。恶性胸腔积液是肺癌的重要表现之一，胸腔积液的良、恶性鉴别主要通过检查胸腔积液中肿瘤细胞脱落情况，但由于胸腔积液采集到的肿瘤脱落细胞量低，此种方法存在特异度、灵敏度低的不足[8]。有学者认为，由于肿瘤侵犯胸膜，癌细胞增殖，释放至胸腔内的量明显增加，肿瘤标志物滞留在胸腔内不易被血液运送至肝脏灭活，导致胸腔积液中肿瘤标志物水平高于血清中标志物水平[9]。因此检测胸腔积液中肿瘤标志物逐渐成为研究热点。

ProGRP是促胃液素释放肽前体，已被证实普遍存在于神经纤维、非胃窦组织、脑组织及肺组织的神经内分泌细胞中[10-11]。研究指出，ProGRP在神经内分泌起源肿瘤如小细胞肺癌中呈高表达，在非小细胞肺癌及肺部良性病变中呈低表达，诊断小细胞肺癌具有较高的特异度和灵敏度[12]。本研究中，小细胞癌患者胸腔积液ProGRP水平明显高于鳞癌和腺癌，与文献[12]结论一致。肺癌患者胸腔积液ProGRP水平明显高于肺部良性病变患者及对照组(P<0.05)，经ROC曲线分析显示单独采用ProGRP诊断肺癌的AUC为0.736，具有一定价值，但特异度较低。CA199是黏蛋白型糖蛋白，在胰腺癌患者血清中表达水平明显升高，随着研究进展，CA199被证实在胃癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤中呈高表达[13]。本研究结果显示，肺癌患者胸腔积液CA199水平显著高于肺部良性病变患者、对照组(P<0.05)，ROC曲线分析结果显示，其诊断肺癌的AUC为0.686，可见单独使用胸腔积液CA199诊断肺癌的临床应用价值有限。

CA125是上皮来源间皮组织中的高分子糖蛋白性抗原，在正常心包膜、胸膜、腹膜中均可表达，但表达水平较低。研究指出，CA125在生殖系统恶性肿瘤中高表达，在卵巢癌的诊断中灵敏度和特异度均较高[14]。也有研究显示，CA125在结核性胸腔积液、子宫内膜异位症等疾病中也呈高表达[15]。本研究中，肺癌患者胸腔积液CA125水平明显高于肺部良性病变者及对照组(P<0.05)，ROC曲线分析结果显示，其诊断肺癌的AUC为0.717，特异度为63.3%，可见胸腔积液CA125水平可在一定范围内提示肿瘤性质，但单独检查价值受限。CA153属多形上皮黏蛋白，是一类在细胞膜上固定的相对分子质量较大的黏性糖蛋白变异体，由细胞内、细胞膜及糖基丰富的细胞外区构成。研究报道，细胞发生癌变后会激活细胞中糖基转化酶，增强膜结构上蛋白酶及唾液酶活性，破坏细胞骨架，造成组织细胞表面糖类抗原脱离并释放[16]。本研究结果显示，肺癌患者胸腔积液中CA153水平显著高于肺部良性病变者(P<0.05)，但其单独诊断肺癌的价值并不高。ROC曲线分析结果显示，4项指标联合检测诊断肺癌的AUC为0.899，特异度为75.0%，灵敏度为86.2%。说明胸腔积液ProGRP、CA199、CA125、CA153联合检测诊断肺癌具有较高效能。

综上所述，胸腔积液 ProGRP联合CA199、CA125、CA153诊断肺癌具有较高价值，可为临床早期筛查、诊断肺癌提供参考。