化疗联合帕博利珠单抗对晚期非小细胞肺癌患者的影响

柯彩屏 林华明 陆小玲

肺癌是一种十分常见的恶性肿瘤疾病，是导致死亡的最常见疾病因素，临床中具有较高的发病率，非小细胞肺癌的发生率约占原发性肺恶性肿瘤的80%[1]。临床中医生多采取肿瘤完全切除的方式进行治疗，虽然能够有效地提升患者的生存率，然而仍然有30%的Ⅰ期患者出现复发情况[2]。对于局部晚期非小细胞肺癌患者，容易发生肿瘤转移情况，手术后需要进行化疗治疗来消灭癌细胞。晚期非小细胞肺癌化疗是主要治疗手段之一，但是由于在化疗过程中机体同时也会遭受损害，副作用较大[3]。因此，免疫治疗成为可供医生选择的另一种治疗方案。新型pd-1抑制剂帕博利珠单抗可以激活T细胞及宿主的免疫系统，有效识别并消除癌细胞，同时提升患者的机体免疫力，具有良好治疗效果[4-6]。本研究将对晚期非小细胞肺癌患者采取化疗联合帕博利珠单抗治疗的效果进行分析讨论。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月-2021年1月60例茂名市人民医院收治的晚期非小细胞肺癌患者作为研究对象。纳入标准：经组织学或细胞学病理诊断为肺癌，为晚期非小细胞肺癌；未接受过相关的抗肿瘤治疗；具有可测量或可评价的肿瘤病灶；任意PD-L1表达状态；EGFR、ALK基因野生型；美国东部肿瘤协作组体力状况评分≤1分。排除标准：有严重的药物过敏史；合并自身免疫性疾病或间质性肺炎；合并其他恶性肿瘤；严重心脏、肝脏、肾脏疾病，血液系统疾病；妊娠或哺乳期妇女；有认知功能障碍、存在精神异常；未按规定用药，不愿配合随访。采用随机数字表法将其分为对照组和研究组，各30例。对照组中男女分别为20、10例；年龄52～72岁，平均（62.5±0.9）岁；其中Ⅲb期11例，Ⅳ期19例。研究组中男女分布为21、9例；年龄52～73岁，平均（62.9±0.7）岁；其中Ⅲb期12例，Ⅳ期18例。两组年龄、性别等基本资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05），有可比性。本研究经医院伦理委员会批准开展，患者对本次研究知情同意且自愿参与。

1.2 方法

对照组给予常规化疗，多西他赛（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20030561）75 mg/m2d1+顺铂（齐鲁制药有限公司，国药准字H37021358）25 mg/m2d1～3静脉滴注治疗，每3周为1个疗程，每个治疗周期监测患者药物不良反应，6个疗程后，在患者毒性可耐受的情况下，给予多西他赛75 mg/m2d1 ，每3周一次单药维持治疗。研究组给予化疗联合帕博利珠单抗[MSDIreland（Carlow），注册证号S20180019]治疗，常规化疗方式与对照组相同；每个治疗周期的第1天将200 mg的帕博利珠单抗与100 ml的氯化钠注射液进行混合，采取静脉滴注方式，每次持续滴注至少30 min，每3周为1个疗程，4个疗程后予帕博利珠单抗200 mg每3周一次维持治疗，每治疗2个周期评估效果及毒副反应。

1.3 观察指标及评价标准

（1）免疫功能：比较两组治疗前后免疫功能指标， 包 括 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。（2） 生活质量：比较两组治疗前后生活质量，采用肺癌患者生活量表（FACT-L）和健康状况调查简表（SF-36）进行生活质量评估。FACT-L的评估内容包括生理、功能、情感、社会家庭、医患关系及附加状况6方面，总分为220分，分值越高，表明生活质量越好[7]。SF-36量表包含生理机能、生理职能、躯体疼痛、精力、一般健康状况、情感职能、社会功能、精神健康等方面，粗分换算为100分标准分，得分与生活质量正相关[8]。（3）临床疗效：比较两组治疗后临床效果，具体评价标准，CR：所有靶病灶消失，全部病理淋巴结（包括靶结节和非靶结节）直径减少至＜10 mm；PR：靶病灶直径之和比基线水平减少至少30%；SD：靶病灶减小的程度没达到PR水平，介于PR与PD两者之间；PD：所有测量靶病灶直径之和的最小值为参照，直径和相对增加至少20%，出现一个或多个新病灶也视为疾病进展。客观缓解率（ORR）=（CR+PR）/总例数 ×100%。（4）无进展生存期（PFS）：PFS为自患者应用化疗或化疗联合帕博利珠单抗治疗方案第1天至第1次发生疾病进展或任何原因死亡的时间。治疗后每个月随访1次，中位PFS又称半数无进展生存期，表示恰好有50%的患者未出现疾病进展的时间。（5）治疗期间不良反应：包括白细胞减少、血小板降低、恶心呕吐、皮疹、甲状腺功能异常及肝肺功能异常。

1.4 统计学处理

本研究数据采用SPSS 17.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用字2检验，检验水准α=0.05，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组免疫功能比较

治疗后研究组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均显著高于对照组，CD8+水平低于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 两组免疫功能比较（±s）

表1 两组免疫功能比较（±s）

组别 CD3+（%）CD4+（%）CD8+（%）CD4+/CD8+治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组（n=30） 66.15±3.46 65.31±2.14 37.01±3.49 34.26±2.34 25.91±3.21 25.41±1.71 1.19±0.23 1.12±0.24研究组（n=30） 66.83±5.24 70.23±3.12 37.26±2.58 41.04±2.03 26.42±4.16 23.12±0.98 1.11±0.42 1.43±0.26 t值 0.596 7.123 0.316 11.988 0.532 6.364 0.915 4.799 P值 0.554 0.000 0.754 0.000 0.597 0.000 0.364 0.000

2.2 两组生活质量比较

治疗前两组FACT-L、SF-36评分比较差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗后，两组FACT-L、SF-36评分升高。治疗后研究组FACT-L、SF-36评分均明显高于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组生活质量比较[分，（±s）]

表2 两组生活质量比较[分，（±s）]

组别 FACT-L评分SF-36评分治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组（n=30） 121.98±13.86 147.15±14.85 75.11±9.49 79.14±5.82研究组（n=30） 123.79±14.21 178.84±16.83 75.46±9.96 89.26±2.97 t值 0.499 7.733 0.139 7.529 P值 0.619 0.000 0.890 0.000

2.3 两组临床疗效比较及中位PFS

对照组中位PFS为5.2个月，研究组中位PFS为9个月，治疗后研究组客观缓解率为76.67%，明显高于对照组的50.00%（P＜0.05），见表3。

表3 两组临床疗效比较

2.4 两组不良反应比较

研究组白细胞减少发生率明显低于对照组（P＜0.05），两组血小板减少、恶心呕吐、皮疹、肝肺功能异常、甲状腺功能异常发生率比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组不良反应比较[例（%）]

3 讨论

非小细胞肺癌在当前全世界范围内属于发病率最高的癌症，由于早期患者临床表现通常是无明显症状，造成病情拖延发展，最终确诊时已达晚期，让患者错过早期的最佳治疗时机[9]。而晚期患者即使通过手术治疗，预后效果也不理想。目前临床上疗效比较好的是采用铂剂化疗的方式来帮助患者清除癌细胞，延长患者的生存周期。但是化疗的过程通常会给患者的消化系统和肝、肾等器官造成一定的副作用，长期的化疗过程也对患者的生活质量产生严重影响[10-11]。近年来通过调动激活机体免疫系统的免疫疗法成为治疗癌症的一种新方案，该方案目前已取得突破性的进展。细胞免疫是抗肿瘤免疫反应的主要免疫方式，而T淋巴细胞是细胞免疫的核心[12]。多项研究表明，帕博利珠单抗在抗肿瘤机制中能起到协同作用，可以通过激活T细胞的方式来激活人体免疫系统，协助免疫系统消除肿瘤细胞[13-14]。CD3是存在于T淋巴细胞表面的特有分子标志，T淋巴细胞可以细分为CD4+T和CD8+T细胞，而CD4+T在抗肿瘤免疫中具有核心作用，促进机体产生抗体；CD8+T具有抑制细胞免疫的作用，因此CD8+T细胞的增长会抑制机体免疫功能；CD4+/CD8+比值的下降会削弱免疫系统对肿瘤细胞的清除能力，抑制机体免疫系统。本研究结果显示，在使用化疗联合帕博利珠单抗治疗4个疗程后研究组的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于对照组，CD8+水平低于对照组（P＜0.05）。表明帕博利珠单抗能促进机体激活免疫系统，增加机体抗肿瘤能力。治疗后，两组FACT-L、SF-36评分升高，研究组治疗后FACT-L、SF-36评分均明显高于对照组（P＜0.05），表明化疗联合帕博利珠单抗对患者生活质量具有改善作用。治疗后研究组客观缓解率为76.67%，明显高于对照组的50.00%（P＜0.05）。研究组中位PFS为9个月，对照组中位PFS为5.2个月。研究组白细胞减少发生率明显低于对照组（P＜0.05），说明研究组的骨髓抑制的概率比对照组低。通过化疗联合帕博利珠单抗治疗，部分患者会血小板减少、出现恶心呕吐、皮疹、甲状腺功能异常、肝肺功能异常的情况，但其发生率与对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05），且未出现其他不适。

综上所述，化疗联合帕博利珠单抗在改善晚期非小细胞肺癌患者免疫系统方面具有积极作用，同时也提升了患者的生活质量，延长患者PFS，值得临床推广。