3D打印口含器联合重组人表皮生长因子在头颈部恶性肿瘤放疗患者口咽黏膜损伤中的应用＊

李欣 胡春燕 孙明贺 高媛

目前，头颈部肿瘤发病率较高并且呈逐年上升趋势，由于缺乏早期及中期临床症状，患者就医时间往往较晚，导致失去手术治疗机会[1]。因此，放疗作为头颈部肿瘤治疗的有效手段，其会在治疗过程中有可能导致一些并发症的发生，其中就包括口腔黏膜损伤[2-3]。既往的临床护理实践中，笔者发现严重的口腔黏膜损伤会导致患者口腔内疼痛，进食困难等，严重者甚至在放疗过程中发生营养不良，甚至放弃治疗，因此不可避免导致患者的生存质量受到一定影响[4-5]。目前研究发现约80%的恶性肿瘤患者存在不同程度的营养不良，发生口腔黏膜损伤的患者由于进食时发生疼痛进而发生营养不良的概率更大[6]。因此，迫切需要临床中更好的护理以改善放疗所导致的口腔黏膜损伤。

重组人表皮生长因子是一种机体内源性的生长因子，可以通过加速靶细胞周期进程从而在体外体内促进创面表皮细胞分裂和增殖[7]。重组人表皮生长因子能促进放疗导致的口腔黏膜损伤愈合，在创面修复过程中发挥重要作用[8]。目前该药已经在临床上广泛应用于各种创面的治疗，但由于其对较大创面治疗效果不佳，并且长期应用增加患者经济负担，因此，临床急需寻找更有效办法[9]。此前，笔者利用3D打印技术制作的个体化口含器能够有效缓解口腔黏膜损伤，并改善由此导致的体重下降。并且口含器制作价格低廉，易于临床推广，能够起到较好的预防作用[10]。因此，本研究应用重组人表皮生长因子联合3D打印口含器预防并治疗因放疗导致的口腔黏膜反应，旨在改善口腔黏膜损伤，提高因放疗所造成的口腔黏膜损伤患者的临床效果及生存质量。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月-2019年12月80例在哈尔滨医科大学附属肿瘤医院头颈放疗科治疗的头颈部恶性肿瘤患者。纳入标准：经病理诊断为头颈部恶性肿瘤；临床分期为Ⅱ～Ⅲ期；放疗前检查无明显口腔黏膜损伤；无法手术或再手术并同意进行放疗，一般情况可（KPS≥60分）并且重要脏器可耐受放疗；病变直径＜7 cm；既往未接受过放疗。排除标准：既往进行过口腔手术。随机将其分为单药组（n=40）和联合组（n=40）。两组临床资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性，见表1。患者均签署知情同意书，并经本院伦理委员会审核批准进行。

表1 两组临床资料比较[例（%）]

表1 （续）

1.2 方法

放疗期间两组均给予重组人表皮生长因子（深圳市华生元基因工程发展有限公司，国药准字S20010038） 治 疗， 用 量 4 000 IU/（10×10）cm2，1次/d。在头颈部放疗期间，联合组应用3D打印口含器，单药组则不使用口含器（图1），放疗剂量及联合化疗方案同文献[10]。3D口含器设计根据患者口腔大小及特点进行个体化设计，保证口含器的长度和直径能满足与口唇充分咬合，舒适无恶心症状，并保证舌体位于口含器下方。口含器制作材料为聚乳酸（PLA），是可再生的植物资源所提取的淀粉原料，采用3D打印技术制成[10]。

图1 3D打印口含器示意图

两组均给予常规口腔护理，（1）评估及饮食干预：评估患者口腔黏膜损伤程度、饮食习惯、体重等，综合制定患者的饮食方案。指导患者对黏膜损伤的认识，劝导患者戒烟、戒酒，避免吃辛辣刺激性食物、鼓励患者适度补充高维生素食物。（2）心理干预：针对患者可能出现的不同程度的焦虑情绪进行心理疏导，缓解负面情绪。（3）口腔清洁：指导患者避免张口呼吸，协助患者三餐后及睡前进行科学合理的口腔清洁，彻底清除食物残渣。另外，在以上常规口腔护理方法基础上，针对联合组：指导口含器的正确使用方式：将口含器置于口中，固定舌体，上下齿将口含器咬住，口含器上下缘紧贴口唇。

1.3 观察指标及评价标准

（1）口腔黏膜损伤程度：比较两组放疗后口腔黏膜损伤情况，口腔黏膜放射性损伤分级（WHO标准）：0级为无异常；Ⅰ级为红斑、充血、水肿、轻度疼痛；Ⅱ级为斑点状溃疡形成，进软质饮食；Ⅲ级为溃疡明显，进流质饮食；Ⅳ级为口腔内多个较大面积溃疡伴脓性分泌物，不能进食。（2）口腔黏膜疼痛缓解程度：对两组进行放疗后2、4、6个月的疼痛缓解程度（即VAS评分）进行评价。对疼痛缓解判定分为有效或无效。有效判定为放疗后2、4、6个月疼痛明显改善或消失或镇痛药物使用量减少50%以上。相反，如疼痛未改善或使用镇痛药物增加则判定为无效。（3）体重下降情况：比较两组放疗后体重下降情况，统计体重下降=0，体重下降＜2.5 kg，体重下降 2.5～5 kg，体重下降 ＞5 kg 的例数。（4）口腔黏膜损伤恢复时间：通过对患者黏膜损伤情况进行随访及观察，从放疗后6个月开始计算，比较两组I+Ⅱ级、Ⅲ+Ⅳ级患者的平均口腔黏膜损伤恢复时间。

1.4 统计学处理

应用 SPSS 20.0 软件和 Graphpad Prism 8.0 统计分析和制图表，连续变量以（±s）表示，两两比较采用独立样本t检验，分类变量以率（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组口腔黏膜损伤程度比较

放疗后，联合组口腔黏膜损伤程度显著优于单药组（P＜0.05），见表 2。

表2 两组口腔黏膜损伤程度比较[例（%）]

2.2 两组口腔黏膜疼痛缓解程度比较

放疗后6个月联合组有效率高于单药组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组口腔黏膜疼痛缓解程度比较[例（%）]

2.3 两组体重下降情况比较

联合组放疗后体重下降情况优于对照组（P＜0.05），见表 4。

表4 两组体重下降情况比较[例（%）]

2.4 两组口腔黏膜损伤恢复时间比较

放疗后，单药组Ⅰ+Ⅱ级患者28例，Ⅲ+Ⅳ级患者12例，口腔黏膜损伤恢复时间分别为（16.95±3.90）、（23.33±2.66）d；联合组Ⅰ+Ⅱ级患者32例，Ⅲ+Ⅳ级患者8例，口腔黏膜损伤恢复时间分别为（12.09±3.42）、（18.50±2.17）d，联合组Ⅰ+Ⅱ级、Ⅲ+Ⅳ级患者口腔黏膜损伤恢复时间均短于单药组（t=4.920 0、4.015 0，P＜0.000 1、P=0.000 6）。

3 讨论

放疗作为头颈部肿瘤的有效治疗手段能够显著控制肿瘤进展。放射性口腔黏膜炎是最常见的不良反应[11-13]。患者一旦发生口腔黏膜损伤，会出现黏膜充血、水肿并且常常伴有疼痛，严重者甚至需要使用止疼药物缓解疼痛。部分患者因疼痛仅能进流食甚至拒绝进食，进一步导致患者出现营养缺乏，体重下降，最终影响患者继续进行放射治疗[14-15]。

重组人表皮生长因子在1974年被发现，其生物学效应广泛。能够促进表皮组织生长。表皮细胞膜上存在有表皮生长因子受体，表皮生长因子与其受体结合后，会导致细胞内一系列生理生化反应的发生，促使细胞内RNA、DNA及蛋白质的合成增加，最终促进表皮细胞增殖。因此，临床上使用重组人表皮生长因子可以促进黏膜损伤的快速修复和愈合。

既往的研究主要集中在对患者进行健康教育[16]。例如对患者进行宣教，使患者充分认识疾病及放疗过程中可能出现的副反应。指导患者学习防护知识。另外，进行优质的预防性护理也能够在一定程度上缓解黏膜损伤症状或促进黏膜损伤恢复[17]。例如放疗前积极治疗原有口腔疾病，放疗前后经常饮水、漱口，三餐后正确刷牙，保持良好的口腔卫生。在饮食护理方面合理摄入高蛋白、高维生素、高热量的食物，避免使用刺激性较大的食物，例如辛辣、过冷、过热及过于坚硬的食物。同时应尽量避免饮酒及吸烟[18]。以上的优质护理工作能加强患者及医务人员对放疗后黏膜损伤的关注，起到有效的预防作用。但是其治疗作用较差，较大依赖患者的主观能动性。

在笔者既往的研究中，利用3D打印技术制作符合患者口腔特点的个体化口含器，充分根据患者口腔特点量体裁衣，进行个体化设计[10]。制作口含器使用新型的生物降解材料-聚乳酸，由玉米提炼的淀粉制作而成。口含器的外形设计与口唇充分吻合，患者更为舒适。避免了既往口含器舒适度差，保护性弱的缺点。并且其制作成本低廉，制作流程简单可行，可广泛应用于临床。并且，笔者之前的研究就已经证明，应用3D打印口含器能够减轻头颈部肿瘤患者口咽部放射性黏膜反应[10]。重组人表皮生长因子常用于黏膜损伤的治疗，可促进黏膜恢复，是临床常用药物，但其效果有限。本次研究笔者将3D打印口含器和重组人表皮生长因子联合使用，探讨能否在重组人表皮生长因子治疗的基础上进一步预防和治疗黏膜损伤，促进损伤恢复。通过笔者的研究发现，放疗后，联合组口腔黏膜损伤程度显著优于单药组（P＜0.05），放疗后6个月联合组有效率高于单药组（P＜0.05），说明二者联合应用能够显著降低黏膜损伤级别并且缓解黏膜损伤导致的疼痛。通过对患者放疗前后的体重分析发现与联合组放疗后体重下降情况优于对照组（P＜0.05），无论单独使用重组人表皮生长因子或二者联合使用绝大多数患者出现放疗后体重降低，但是与单药组相比，联合组可显著改善放疗后体重降低程度。

综上所述，3D打印口含器联合重组人表皮生长因子较单药组可以有效缓解患者因黏膜损伤导致的疼痛，有助于缩短黏膜损伤恢复时间。本研究的结论可为放疗所造成的口腔黏膜损伤患者提供新的治疗思路。