NGAL与2型糖尿病及其血管并发症的研究进展

2022-06-29吴丹萍袁国跃

中南医学科学杂志 2022年1期

吴丹萍，杨玲，袁国跃

(江苏大学附属医院内分泌代谢科，江苏省镇江市 212000)

糖尿病是以高血糖为主要特征，因胰岛素绝对或相对分泌不足和(或)胰岛素利用障碍引起的三大物质代谢紊乱性疾病。糖尿病病程中各种代谢异常会逐渐引起糖尿病并发症，其中包括微血管及大血管并发症。既往研究发现，糖脂代谢紊乱[1]、血小板高度激活[2]、内皮细胞功能障碍[3]、炎症[4]及氧化应激[5]等均可能参与糖尿病血管并发症的发生发展。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL)是一种储存在成熟嗜中性粒细胞特异性颗粒的明胶酶复合糖蛋白，与糖脂代谢、胰岛素抵抗相关，其在血管病变的发生发展中也起着重要作用。本文就NGAL近年来的研究及其在2型糖尿病、糖尿病血管并发症中的作用进展作一综述。

1 NGAL的结构与功能

NGAL也被称为脂质运载蛋白2，或癌基因24p3，最初由丹麦科学家Kjeldsen等[6]研究基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)时被发现，是脂钙蛋白超家族的一种25 kDa糖蛋白。这种25kDa分泌糖蛋白最初从中性粒细胞颗粒中被鉴定和纯化，并由位于染色体位点9q34.11的基因编码，其空间结构是一条由178个氨基酸残基组成的多肽链，有反平行式β-折叠构成β-折叠桶状结构。研究证实NGAL可由肝脏细胞、心肌细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞等多种细胞表达[7]。NGAL在缺血、炎症、中毒、肿瘤、急性肾损伤等过程中均可作为一个重要的生物学标志物[8]。既往研究发现，NGAL在肥胖人群[9]、糖尿病患者[10]、非酒精性脂肪肝病患者[11]等人群中均呈升高趋势。在生理状态下，也可在多种组织中检测到低水平的NGAL[12]。

2 NGAL与2型糖尿病

2.1 NGAL与糖、脂代谢

研究显示，在校正年龄、性别、身体质量指数后，1型糖尿病、成人潜伏性自身免疫性糖尿病、2型糖尿病成人患者血清NGAL水平均高于正常人群[10]。Rashad等[13]发现，肥胖女性血清NGAL水平高于偏瘦女性，糖耐量受损及患2型糖尿病的肥胖女性血清NGAL水平高于糖耐量正常的肥胖女性。Logistic回归分析表明，NGAL的表达水平是肥胖女性糖耐量异常、2型糖尿病的独立预测因子。非糖尿病人群血液循环中NGAL水平与高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)水平呈显著负相关[14]。Alwahsh等[15]发现，高果糖饮食可引起大鼠肝脏和血液循环中NGAL的增加，其中肝脏NGAL的增加与组细胞凋亡、线粒体功能障碍和脂质过氧化相关。缺乏NGAL会导致高脂喂养诱导小鼠肥胖、血脂异常、脂肪肝、葡萄糖不耐受[16]。

2.2 NGAL与胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是2型糖尿病重要的病理生理特征之一，NGAL与胰岛素抵抗相关。Guo等[16]发现，缺乏NGAL会增强高脂喂养小鼠的肌肉、脂肪、肝脏组织的胰岛素抵抗，可能与NGAL参与调节线粒体氧化有关。Chan等[17]研究发现，外源性NGAL处理H9c2心肌细胞会引起该细胞的胰岛素抵抗。Mahfouz等[18]研究表明，糖尿病肾病患者血清NGAL水平较正常人群显著升高，其变化方向与胰岛素抵抗状况、反应胰岛素抵抗的间接标志物(如糖化血红蛋白、甘油三酯等)呈正相关。

3 NGAL与糖尿病大血管并发症

糖尿病大血管并发症主要包括外周血管病变和冠状动脉疾病等,其主要机制是动脉粥样硬化，是导致糖尿病患者死亡的主要原因。NGAL与糖尿病大血管并发症关系密切。Xiao等[19]发现，血清NGAL水平与颈动脉内膜中膜厚度呈正相关，是2型糖尿病亚临床动脉粥样硬化的独立危险因素。Eilenberg等[20]研究发现，与非糖尿病患者相比，有高等级颈动脉硬化或高风险颈动脉斑块并接受颈动脉内膜切除术的2型糖尿病患者，其斑块内和血清NGAL水平均有所升高。糖尿病患者颈动脉斑块NGAL mRNA表达丰富，而在非糖尿病患者中很少见。Oberoi等[21]发现，有冠状动脉病变患者血清NGAL水平升高，且随着冠状动脉病变加重，血清NGAL水平逐步升高。

NGAL与MMP-9在人和动物粥样硬化斑块中共定位，NGAL参与了MMP-9介导的血管重塑、促进动脉粥样硬化、破坏斑块稳定性[22]。炎症也被认为是NGAL导致糖尿病大血管并发症的可能原因。Oberoi等[21]发现，在NGAL刺激下M1巨噬细胞表达肿瘤坏死因子-α快速上调，随后，诱生一氧化氮合酶、白细胞介素-6、趋化细胞因子表达也增多。此外，NGAL可以通过ROS途径上调巨噬细胞表面LOX-1、SRA-1等受体的表达，促使其向泡沫细胞转变，从而促进动脉粥样硬化斑块的形成。Chung等[23]使用特异性抗体阻断靶细胞可明显降低NGAL mRNA的表达。NGAL参与内皮细胞的收缩、舒张功能。高脂喂养小鼠敲除NGAL基因后可激活蛋白激酶B(PKB)/内皮型一氧化氮合酶(eNOS)信号通路，增加内皮细胞NO的产生，保护血管内皮舒张功能，补充外源性NGAL可逆转这种保护作用[22]。目前，关于NGAL引起2型糖尿病大血管病变的具体机制尚无定论，仍需进一步研究。

4 NGAL与糖尿病微血管并发症

糖尿病微血管并发症包括糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变及糖尿病神经病变。与正常人相比，糖尿病肾病患者的血清和尿液NGAL水平均升高，且随着蛋白尿的增多，血清和尿液的NGAL水平也增高[24]。研究显示，血清和尿液的NGAL水平与肾小球过滤率估算结果相平行[25]。肾小管间质损伤在糖尿病肾病进展过程中发挥重要作用。然而糖尿病肾病发病机制复杂，NGAL作为一个急性肾损伤的标志物，多元回归分析显示其诊断价值仍有待提高[26]。糖尿病视网膜病变是糖尿病患者失明的主要原因，除了视力损伤外，糖尿病性视网膜病变还可能与2型糖尿病患者发生系统性血管并发症和死亡率的风险增加有关。Chung等[27]发现，糖尿病视网膜病变患者的血浆NGAL水平明显高于无糖尿病视网膜病变患者，2型糖尿病患者血浆NGAL水平可能与糖尿病性视网膜病变的严重程度相关。Ghosh等[28]发现，视网膜中NGAL的表达由核因子κB、STAT1调控，它们可能刺激NGAL基因表达一个不可缺少的启动子结合复合物。但NGAL介导糖尿病微血管病变的机制仍需更进一步的研究。