糖尿病血管重构机制及其药物防治的研究进展

仝婉昱， Oduro Patrick Kwabena， 王 芳， 李玉红,2， 黎瑞巧,2， 冷 玲,2， 王启隆,2

(1.天津中医药大学中医药研究院，天津市301617;2.组分中药国家重点实验室，天津市301617)

糖尿病是以血液中葡萄糖和游离脂肪酸水平升高为特征的代谢性疾病，在中国成年人中糖尿病患病率为12.8%，糖尿病患者总数约为1.298亿[1]。糖尿病可引起大血管并发症和微血管并发症，大血管并发症包括冠心病、心肌病、脑血管病及动脉粥样硬化等，是糖尿病患者致死的主要原因。糖尿病血管并发症的病理基础是血管内皮功能障碍和血管重构。血管内皮细胞功能障碍表现为内皮依赖性血管舒张障碍、慢性炎症、白细胞黏附、血管通透性的增加和内皮细胞间质转化等。高血糖，高血脂和血流动力学异常均可激活氧化应激、慢性炎症，进而造成内皮功能障碍，并进一步诱发动脉粥样硬化、高血压等疾病。血管重构是血管为适应内外环境变化而发生的结构和功能的适应性改变，包括血管老化、血管硬化、血管钙化等。高血糖、胰岛素抵抗、高胰岛素血症等因素对血管壁的急慢性刺激均可引起血管重构。

心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)是2型糖尿病(type 2 diabetesmellitus，T2DM)患者发病和死亡的主要原因。二甲双胍是2型糖尿病首选治疗药物，近年来发现二甲双胍除能降血糖外,还具有抗炎、抗衰老、抑制肿瘤的作用[2]，且可显著改善心血管疾病。研究表明，多种新型口服降糖药物如钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-glucose cotransporter type 2，SGLT2)抑制剂、胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)受体激动剂、二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase 4，DPP-4)抑制剂，都具有改善心血管疾病的作用，并能降低糖尿病患者死亡率[3-4]。

1 糖尿病血管重构机制

糖尿病血管重构的因素主要是由高血糖、晚期糖基化、高血脂等诱导，且血管重构的不同形式与内皮功能障碍相互影响和诱发(图1)。糖尿病引起的内皮功能障碍是糖尿病血管并发症发生的起始和关键因素。主要表现为内皮功能紊乱，血管老化、血管钙化、血管硬化。

图1 糖尿病诱导血管重构和功能异常

1.1 内皮功能紊乱

内皮功能紊乱的主要特征是一氧化氮(nitric oxide，NO)生物利用度低引起的内皮依赖性血管舒张障碍。内皮功能紊乱可诱发血管炎症、脂质沉积，进一步诱发动脉粥样硬化。研究证明多条通路调控内皮功能障碍，包括：AMPK、炎症小体、SIRT1及线粒体功能障碍等[5]。线粒体DNA通过Ca2+流入激活内皮NLRP3炎症小体和促进线粒体ROS生成，抑制NLRP3可防止糖尿病引起的血管炎症损伤和内皮功能障碍[6]。T2DM患者血液中的红细胞由过氧亚硝酸盐介导的精氨酸酶活性增加，损害T2DM患者的内皮功能[7]。铁死亡是由细胞代谢和铁依赖性脂质过氧化驱动的新细胞死亡方式，且参与了高糖造成的内皮功能障碍，糖尿病通过激活p53-xCT-GSH通路增强内皮细胞铁死亡[8]。

1.2 血管钙化

血管钙化是细胞外基质和动脉壁的中膜或内膜细胞中的羟基磷灰石结晶导致的。血管钙化常发生在T2DM、慢性肾病等疾病患者中。在血管中，内膜钙化与动脉粥样硬化有关，而内膜钙化是非闭塞性过程，会导致血管硬度增加和血管顺应性降低。高血糖和高胆固醇血症在血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)和外膜成纤维细胞的骨软骨分化中具有独特作用，这些细胞是导致T2DM血管钙化病变的主要来源，且由晚期糖基化终末产物受体介导[9]。衰老也是血管钙化的主要原因，DNA损伤和衰老加速与氧化应激导致的病理性钙化相关，糖尿病中SIRT1缺失会加速DNA损伤所诱导的血管钙化[10]。糖尿病通常伴随着高水平的乳酸循环，乳酸通过NR4A1/DNA-PKcs/p53通路介导的过度线粒体裂变和BNIP3线粒体自噬缺陷诱导的氧化应激和细胞凋亡，加速VSMC的成骨细胞表型转变和钙沉积[11]。

1.3 血管老化

血管衰老表现为血管壁增厚和血管外基质纤维化，导致血管内皮功能障碍和血管硬化等功能性损伤。随着年龄的增长血管逐渐衰老，这种正常的“衰老”是不可逆的，但高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟等加速此生理过程，导致结构和功能过早的改变，这也被称为早期血管老化[12]。血管老化的主要因素是内皮功能障碍，轻度炎症特征是白细胞浸润到血管壁。线粒体分裂增加和膜去极化导致高糖处理的脑血管平滑肌细胞中的ATP耗竭，造成脑血管平滑肌细胞功能障碍[13]。

1.4 血管硬化

血管硬化是指由于血管壁增厚和钙化等结构性的改变导致的血管顺应性降低。血管硬化可直接诱发收缩压升高，导致单纯收缩性高血压和舒张性心力衰竭[14]。血管硬化还导致血流波动增大，导致对微动脉内皮细胞的冲击减小和毛细血管灌注量的降低，最终导致脑、肾等富含微血管的器官功能损伤[15-16]。糖尿病、高血压、高血脂症等都可以诱导血管硬化，高血糖-高胰岛素血症会急剧增加健康人的颈动脉-股动脉脉搏波速度[17]。瑞典进行的一项两代人的研究表明，糖代谢受损和动脉僵硬度仅在亲代显著相关，表明高血糖可加速血管老化，但两代人中患有糖尿病的参与者比不患有糖尿病的参与者的颈动脉-股动脉脉搏波速度显著增加，表明糖尿病会导致血管硬化[18]。

2 糖尿病血管重构防治药物

糖尿病治疗药物主要有磺胺类药物、SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂以及中药和天然药物等。其作用机制涉及氧化应激、炎症、钙沉积等多个层面，作用于多个靶点改善心血管重构和功能异常(表1)。

表1 糖尿病治疗药物改善血管重构和功能异常的作用及机制

2.1 二甲双胍

二甲双胍是磺胺类药物，为治疗T2DM的一线药物，可降低糖尿病患者的心血管事件，可以改善糖尿病诱发的血管重构和功能异常。二甲双胍可直接作用于内皮细胞，通过激活Hedgehog信号通路和转录因子GLI1来降低自噬水平[19]。二甲双胍可以通过AMPK介导的H3K79甲基化调节SIRT3线粒体合成，延缓内皮细胞和血管衰老[20]。在高脂血症诱导的血管钙化大鼠模型中，二甲双胍抑制主动脉钙沉积，促进p53依赖的SLC7A11表达使VSMC细胞外基质蛋白骨膜蛋白下调，减弱棕榈酸诱导的铁死亡，减轻VSMC中的钙沉积[21]。

2.2 SGLT2抑制剂

SGLT2抑制剂可抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，降低血糖。恩格列净、达格列净等SGLT2抑制剂均能改善糖尿病内皮功能紊乱、提高内皮依赖性的血管舒张功能[32]。恩格列净可降低链脲佐菌素诱导1型糖尿病大鼠的血糖水平，恢复内皮功能，降低主动脉氧化损伤。此外，恩格列净治疗逆转了糖尿病大鼠的促炎表型和糖毒性[22]。达格列净能显著提高血管内皮功能，改善血管硬度，且此改善作用是在尿钠稳定排泄的情况下发生的，与血压的变化无关，表明达格列净对血管系统有快速直接的作用，尿液中异前列腺素和8-OHdG水平的降低表明达格列净提高内皮功能的作用可能是通过降低氧化应激介导的[23]。

2.3 GLP-1受体激动剂

GLP-1通过增加胰岛素分泌和抑制胰高血糖素释放来降低血糖水平，还可抑制胃排空，减少肠蠕动。GLP-1受体激动剂不仅具有明显的降糖效果，也具有良好的心血管保护作用[33]。利拉鲁肽恢复内皮紧密连接蛋白Occludin并改善内皮通透性，抑制血管黏附分子表达和单核细胞黏附，减轻ox-LDL引发的内皮一氧化氮合酶(eNOS)表达和NO释放的减少[24]，艾塞那肽减轻慢性应激下ApoE-/-小鼠中脂联素的产生，并且通过减弱氧化应激、炎症和蛋白水解，减缓血管衰老和减少动脉粥样硬化的发生[25]。

2.4 DPP-4抑制剂

DPP-4抑制剂是能够抑制GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)的灭活的一类药物。目前DPP-4抑制剂有5种：西格列汀、维格列汀、阿格列汀、沙格列汀和利格列汀，临床试验和基于荟萃分析的数据都证明了DPP-4抑制剂(除沙格列汀外)对心血管的保护作用[34]。DPP-4抑制剂可以改善糖尿病引起的血管内皮功能障碍、延缓血管衰老、减轻血管钙化。维格列汀激活瞬时受体电位通道香草素4促进内皮细胞对细胞外钙的吸收，并激活AMPK/SIRT1通路来减轻高血糖诱导的内皮功能障碍[26]。阿格列汀可以通过改善氧化应激的产生和血管炎症来延缓应激小鼠的血管老化，DPP-4可能成为代谢性心血管疾病中慢性压力相关血管老化的新治疗靶点[27]。在内皮一氧化氮合酶缺陷小鼠模型中，依格列汀治疗可通过减少钙化沉积，减少小鼠的促炎细胞因子表达，改善人瓣膜间质原代细胞的矿化，降低体外骨相关和纤维化相关基因的mRNA表达来减轻血管钙化[28]。

2.5 中药和天然药物

中药为糖尿病及其诱发的心血管疾病提供了替代治疗选择。氧化苦参碱是从苦参根中提取的喹诺西啶类生物碱，通过上调eNOS表达和下调NOX4表达来增强NO生物利用度，从而改善糖尿病内皮功能障碍[29]。决明子叶的乙醇提取物可减少ob/ob小鼠主动脉中活性氧的产生，增加NO产生，来改善内皮功能障碍[30]。人参、三七、川芎的有效成分都已被证明具有抗衰老的作用，其提取物通过激活AMPK通路，刺激线粒体自噬来防止高糖和棕榈酸酯诱导的内皮衰老和线粒体活性氧产生，从而预防血管衰老[31]。

3 小结与展望

糖尿病诱导的血管重构和功能异常是导致糖尿病大血管和微血管并发症的病理因素。血管重构和功能异常主要包括内皮功能障碍、血管硬化、血管老化、血管钙化等，改善上述病理变化为防治糖尿病及其并发症提供新思路。糖尿病药物二甲双胍、SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂不仅具有降血糖作用，而且通过多途径、多机制综合作用发挥它们独特的心血管保护功能，这些药物单用或联用可有效防治糖尿病血管并发症，但要注意根据具体情况合理用药。中草药用于防治糖尿病及糖尿病引起的心血管疾病历史悠久，单味中草药和复方中药均对心血管疾病有很好的治疗效果，在改善血管重构和功能异常方面具有非常广阔的应用前景。因此，探讨糖尿病治疗药物对血管重构和功能异常的改善作用，可为临床应用提供理论依据，还有助于开发更安全、有效的防治糖尿病及心血管并发症的药物。