不同年龄段多囊卵巢综合征患者抗苗勒管激素与体重指数的相关性研究

袁晓英，贵小婷，黄 琦，李明泽，张明哲，张 晗，章 莹，王 茜，张 琳，廖 鑫

(遵义医科大学附属医院1.内分泌科；2.核医学科；3.生殖中心，贵州 遵义 563099)

多囊卵巢综合征(Polycystic ovary syndrome,PCOS)发病率约为5%～10%[1]，其中，大部分患者体重超出正常范围，且体重显著影响PCOS的患病率和临床严重程度[2]。至今为止，PCOS仍缺乏特异的诊断指标，往往需要结合临床表现及影像学检查结果进行综合判断[3-4]。

抗苗勒管激素(Antimullerian hormone,AMH)可抑制原始卵泡募集及调控卵泡的发育，其最主要的临床应用是评估女性的卵巢储备。由于对卵巢形态的评估需要超声检查，因此人们对AMH在PCOS诊断中的作用越来越感兴趣。血清中AMH浓度的影响因素主要包括：超重或肥胖、检测手段、先天性因素等[5]。其中，AMH与体重指数(Body mass index,BMI)的相关性已被提出但仍存在争议[6-7]。女性血清AMH浓度在整个生育期逐渐下降，因此，不同年龄段PCOS患者血清AMH水平与体重指数的相关性值得进一步研究。本研究对在本院内分泌科及生殖医学中心诊断的PCOS患者相关临床资料进行回顾性分析，旨在探讨不同年龄段PCOS患者血清AMH与BMI的相关性。

1 对象与方法

1.1 对象 选定2019年7月至2021年5月在遵义医科大学附属医院被明确诊断为PCOS的患者。纳入标准：年龄18～40岁且符合2003年的鹿特丹诊断标准[5]，即同时满足下列3项标准中其中2项：①稀发排卵和/或无排卵；②激素相关检查发现血清中雄激素水平较正常女性增高和(或)有雄激素增高导致的相关体征；③经超声检查发现卵巢直径2～9 mm的卵泡≥12个，和/或卵巢体积≥10 mL。排除标准：①同时患有可引起雄激素高的肿瘤及相关疾病；②重要器官患有严重的疾病者；③近3个月左右使用过影响糖脂代谢及体内内分泌代谢的药物；④既往有滥用药物史、酗酒者；⑤有精神行为异常病史、恶性肿瘤及哺乳期妇女；⑥3个月内有外伤、手术或合并严重感染者；⑦合并有传染性疾病者。

共纳入符合标准的PCOS患者159例。共分为4组：低龄组(≤35岁，n=103)和高龄组(>35岁，n=56)，低龄及高龄组再依据《中国成人超重和肥胖症预防控制指南》[8]进行分层：低龄正常体重组(Young and normal weight,YN；n=48)、高龄正常体重组(Old and normal weight,ON；n=25)(18.5kg/m2≤BMI<24 kg/m2)和低龄超重及肥胖组(Young and overweight and obese,YO；n=55)、高龄超重及肥胖组(Old and overweight and obese,OO；n=31，BMI≥24 kg/m2)。

所有纳入的PCOS患者均征得本人知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 实验方法 涉及的所有实验室指标由遵义医科大学附属医院检验科及核医学科测定，采用全自动电化学发光免疫分析仪进行性激素6项的水平测定；AMH采用ELISA法测定；尿酸采用全自动生化分析仪测定；游离睾酮指数(Free testosterone index ,FTI)=(总睾酮(T)×100)/性激素结合球蛋白(Sex hormone binding globulin,SHBG)。组内和组间变异度分别小于5%和10%。

1.2.2 观察指标 患者一般资料，如年龄、身高及体重等；超声探测下直径为2～9 mm的窦卵泡数(Antral follicle count,AFC)；实验室检测指标。

2 结果

2.1 一般参数及实验室检测指标比较 4组患者身高、FSH、促甲状腺激素(Thyroid stimulating hormone，TSH)、促黄体生成素(Luteinizing hormone,LH)水平及LH/FSH无统计学差异(P=0.535)。与YN组比较：YO组中睾酮(Testosterone,T)、FTI及尿酸水平显著升高(PT=0.037，PFTI=0.031，P尿酸=0.041)，AMH水平和AFC显著降低(PANH=0.026，PAFC=0.011)；ON组BMI显著升高(P=0.041)，AMH水平显著降低(P=0.031)；OO组BMI、T、FTI及尿酸水平显著升高(PBMI=0.014，PT=0.023，PFTI=0.026，P尿酸=0.038)，AMH水平和AFC显著降低(PANH=0.012，PAFC=0.009)。与YO组比较：ON组BMI、T显著降低(PBMI=0.021，PT=0.043)；OO组BMI显著升高(P=0.032)。与ON组比较：OO组BMI、T、FTI、尿酸显著升高(PBMI=0.019，PT=0.041，PFTI=0.037，P尿酸=0.039)，AFC显著降低(P=0.016，见表1)。

表1 临床资料比较

2.2 PCOS患者血清AMH与BMI相关性 应用Pearson相关分析结果提示，在不根据年龄进行分组时，BMI与血清AMH水平呈负相关(r=-0.368，P<0.001，见图1A)；与体质指数正常组患者相比，超重及肥胖组AMH水平显著下降(P=0.012，见图2)，将两个组根据年龄再次分组后的结果显示，低龄组、高龄组血清AMH水平均与BMI呈负相关(r低龄组=-0.568，P<0.001；r高龄组=-0.327，P<0.001，见图1B、C)；相比正常体重患者，低龄组超重及肥胖患者血清AMH水平显著下降(P<0.001，见图2)，高龄组超重及肥胖患者AMH水平也显著下降(P<0.001，见图2)。

*:P<0.001

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2.3 高龄与低龄PCOS患者血清AMH水平与各因素的相关性分析 两组患者血清AMH水平与各因素(年龄、BMI、FSH、LH、T、SHBG、DHEA、PRL、AFC)的Pearson相关分析：两组数据均呈正态分布，相关分析结果显示：低龄及高龄两组患者LH、T及AFC与血清AMH水平均呈显著正相关；两组患者血清AMH水平与BMI呈显著负相关；高龄组患者血清AMH水平与FSH呈显著负相关(见表2)。

表2 AMH与其他指标的Pearson相关性分析结果

表3 PCOS患者血清AMH影响因素多重线性回归分析

3 讨论

PCOS是一种复杂的多系统相关疾病，其确切的病因仍在进一步研究中。因PCOS患者临床异质性大，影响因素较多且复杂，故目前没有统一的诊断标准和治疗方法。AMH在成年女性中主要由卵巢颗粒细胞产生，有报道认为AMH与PCOS之间存在十分紧密的联系，且已有研究认为其与PCOS患者的稀发排卵及无排卵存在相关性[9]。目前研究表明PCOS患者最明显的特征之一是AMH水平明显高于正常值，卜晓萌等学者表明血清AMH水平与AFC及卵巢体积有很好的相关性[10]。有研究证实与促卵泡激素(FSH)相比，AMH似乎与年龄的相关性更强，其被认为是比FSH更敏感的卵巢储备标志物[11]，因此既往临床上主要将其用于评估女性的生殖能力以及预测更年期的开始时间。在本研究中，PCOS患者血清AMH水平与FSH在低龄组中无显著相关性，而在高龄组中呈负相关关系，这可能由于随着年龄的增加，AMH减少，FSH增加，在一定年龄范围内二者呈负相关关系，但低龄PCOS患者AMH水平在成年早期之前处于恒定水平，因此与FSH关系不显著。虽然AMH水平有一定波动范围，且这种现象在年轻女性中尤为明显，但由于其波动范围相对较小，故目前大多指南认为任何时间段均可对AMH进行测定。并且有研究表明血清AMH水平对PCOS的评估具有重要的预测价值，是一种潜在的诊断PCOS的新实验室指标[12]。但由于影响AMH的因素目前尚未完全明确，因此目前指南仍未将AMH作为PCOS的诊断标准。

在血清AMH水平的众多影响因素中认为其与BMI均与排卵障碍相关，且二者存在一定联系，但由于所研究对象及检测方法的不同，关于两者相关性的意见尚未一致。其中，Lefebvre等[13]发现在不使用影响因素进行分组研究时，PCOS患者的血清AMH水平与BMI负相关。但也有研究表明两者呈显著正相关关系[6]，Gupta等[14]的研究表明，两者之间没有相关性。BMI与血清AMH水平之间的相关性目前仍未达成共识，主要原因是由于BMI对血清AMH水平的影响机制尚不清楚。

同时，AMH会受到年龄的影响已在大量研究中得到了阐述，女性最早产生AMH是在胎儿时期第36周，在出生时的AMH大约是同龄男性的35倍，在进入成年早期之前，其水平会随着年龄的增加而下降，直到绝经前，当原始卵泡的存量耗尽时，就无法检测到[15]。既往研究已证实在没有刻意节食的人群中，随着年龄增长，肥胖的风险将增加[16]。年龄既影响血清AMH水平，同时也会影响BMI值，因此，研究血清AMH水平与BMI之间的相关性时应考虑年龄这一影响因素。目前，国内外鲜有根据年龄分组来研究PCOS患者血清AMH水平与BMI之间相关性。本研究发现总体PCOS患者血清AMH水平与BMI负相关；低龄组血清AMH水平与BMI负相关，高龄组血清AMH水平与BMI无显著相关性。校正年龄、FSH、AFC、T、TSH等混杂因素后发现，BMI是 ≤35岁PCOS患者血清AMH水平的独立影响因素。这可能提示在低龄PCOS患者中体重对AMH的影响更大，在使用AMH预测低龄女性是否患PCOS时，更应结合体重这一因素，而高龄患者的BMI对AMH的影响并不显著。此外，年龄不能独立影响血清AMH水平，但其可与BMI综合影响血清AMH水平。

PCOS患者存在许多特征，其中，AFC是指通过阴道超声观察到的卵巢中窦卵泡个数，它在PCOS患者中较正常女性明显升高，但其仅能反应女性卵巢内卵泡个数，与女性卵泡质量无关。与AMH一样，随着女性年龄的增长，AFC也会相应减少，有研究显示AFC与血清AMH水平正相关，且最新研究提出PCOS患者BMI与AFC负相关[17]。此外，PCOS患者大多合并高雄激素(T)血症，卵泡内高T环境使颗粒细胞产生更多的AMH,其可抑制T向雌激素转化,因此推测AMH与T水平也存在一定相关性。本研究在多重线性回归模型中校正混杂因素时发现，AFC与T均是PCOS患者AMH水平的保护因素，这一结果与既往研究相似。

PCOS准确的发病机制目前仍需要进一步研究，且PCOS个体差异大，有学者提出低龄与高龄PCOS患者在临床特征及实验室检测等方面均存在较大差异。本研究通过相关分析发现与高年龄和低年龄PCOS患者AMH水平相关的指标存在不同，可能原因是不同年龄PCOS患者的发病机制存在差异。此外，由于调控AMH表达的潜在机制尚不清楚，因此在研究血清AMH水平的影响因素时，需要大量基础实验及临床研究来验证。

综上所述，本研究发现低年龄(≤35岁)PCOS患者AMH与BMI负相关，在高年龄(>35岁)患者中则无相关性，且PCOS患者年龄不能独立预测血清AMH水平，这提示处于不同年龄时期的PCOS患者血清AMH水平的影响因素可能会存在较大的差异。AMH水平是潜在的预测PCOS患者卵巢储备功能的重要指标，我们建议在临床工作及研究中，可应用AMH联合BMI评估低龄PCOS患者卵巢储备功能，这可能会增加AMH作为PCOS诊断方法潜在补充内容的准确性。