2型糖尿病合并细菌性肝脓肿的诊治进展

蒋红双　邓敏华　李佳颖

【摘要】 细菌性肝脓肿（pyogenic liver abscess，PLA）是一种可危及生命的感染性肝脏疾病。随着PLA临床诊治水平的不断提升，死亡率呈下降趋势。随着糖尿病患者发病率上升，老年性糖尿病合并PLA患者逐渐增多。由于PLA在临床症状及体征方面缺乏特异性，因此在临床诊治中存在的一定的挑战。近十年来，PLA的发病机制、诊断、治疗方法等出现了新的重大发展变化。因此本文结合国内外文献，对我国PLA合并糖尿病患者的临床诊治等方面进行综述。

【关键词】 糖尿病 细菌性肝脓肿 预后 临床诊治

Progress in Diagnosis and Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus Complicated with Pyogenic Liver Abscess/JIANG Hongshuang， DENG Minhua， LI Jiaying. //Medical Innovation of China， 2022， 19（15）： -170

[Abstract] Pyogenic liver abscess （PLA） is a life-threatening infectious liver disease. With the continuous improvement of the level of clinical diagnosis and treatment of PLA， the mortality rate showed a downward trend. With the increasing incidence of diabetes， the number of elderly diabetic patients with PLA is increasing. PLA lack of specificity in clinical symptoms and signs， so in the clinical diagnosis and treatment of certain challenges. In the past decade， there have been major new developments and changes in the pathogenesis， diagnosis， and treatment of PLA. Therefore， this article reviews the clinical diagnosis and treatment of PLA patients with diabetes in my country based on domestic and foreign literature.

[Key words] Diabetes mellitus Pyogenic liver abscess Prognosis Clinical diagnosis and treatment

First-author’s address： The Second Affiliated Hospital of Guangxi Medical University， Nanning 530007， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.15.040

2型糖尿病（T2DM）是一种因胰岛素抵抗和作用缺陷等遗传因素和环境因素影响导致糖代谢异常及相关代谢紊乱的内分泌代謝性疾病，其主要临床特征为慢性高血糖[1]。全球成人糖尿病患病率从1980年的4.7%上升到2014年的8.5%，其中90%～95%的成人糖尿病患者患有2型糖尿病（T2DM）[2]。而细菌性肝脓肿（PLA）是由于细菌侵袭肝实质内导致的单个或多个脓疱，是当前一种临床常见的可危及生命的感染性肝脏疾病，近年来，随着临床诊治水平的提高，其死亡率总体呈下降趋势。随着糖尿病患者人数的逐年增多，2型糖尿病合并PLA的发病率也逐年升高，特别是老年糖尿病患者合并PLA的数量增多。但因其临床症状及体征常无特异性征象[2]，容易出现误诊、漏诊，导致延误治疗，应予以高度重视。本文总结国内外相关文献，结合笔者临床体会对2型糖尿病合并PLA的诊治进展进行综述。

1 糖尿病合并PLA的发病机制

1.1 病因及高危因素 有研究指出解剖结构上追溯肝和胆的胚芽起源于前肠，胃肠道吸收的物质经门静脉送进肝脏，进行肠肝循环等[3]，肝脏与胃肠道联系紧密，容易引发PLA等感染。其中2型糖尿病患者容易诱发PLA的一般高危因素主要有年龄大，血糖控制不佳以及机体免疫屏障功能下降等[4]，但其具体发病机制尚未明确。文献[5]指出，可能存在的原因有：（1）机体抵御的中性粒细胞趋化与血糖波动水平紧密相关，控制不佳的血糖水平将致使中性粒细胞趋化受阻[6]。（2）高血糖环境是病菌定殖适宜的培养基，细菌容易在控制不佳的血糖机体环境下生长、繁殖。（3）长期高血糖水平可致使机体肝脏功能损害，从而诱发胆汁合成及代谢异常，增加门静脉及肝实质感染的概率，最终导致PLA[7]。（4）部分老年糖尿病患者本身因高龄，机体功能衰退存在，相较非糖尿病一般人群免疫水平低，因此更容易受外界病菌的侵袭[8]。同时PLA的发生也与胆道疾病、肝移植及消化道介入及侵入性手术相关。胆道疾病包括胆囊炎、化脓性胆管炎等，2型糖尿病合并PLA患者因行胆道介入性手术，如ERCP等逆行性操作，易导致周围邻近器官通道损伤，导致病菌侵入[9]。另有肝移植患者因长期服用免疫排斥药物，以及会较长时间使用中心动脉置管及静脉通道或其他侵入性操作，机体免疫屏障损坏及清除机制功能降低等原因，致使医院获得性感染风险几率上升[10]。

1.2 病原学 PLA的致病菌存在地域性差异，在欧美国家，以革兰氏阴性菌感染多见，其中以大肠杆菌最多见，并且大多与消化道恶性肿瘤、胆道疾病有关[11]。而中国、韩国、日本等多个东南亚国家及地区研究认为肺炎克雷伯菌为最主要致病菌[11-12]，其次是大肠埃希氏菌、金黄色葡萄球菌等。其中具核梭杆菌引起的PLA发生率也有所上升[12]。同时高毒力肺炎克雷伯菌感染例数也日渐增多，需提高警惕[13]。

2 PLA的诊断

2.1 临床表现 PLA主要临床表现为不明原因发热，有或无合并寒战，其次为右上腹部或肋區疼痛、黄疸、恶心、呕吐、乏力及消瘦等症状[14]，但是部分老年性合并糖尿病PLA患者可表现咳嗽、咳痰、肺部啰音等非特异性症状[15]。其机制尚未明确，当前主要理论观点为糖尿病患者若合并大血管及神经传导相关病变，可能会提升机体的疼痛阈值，敏感度下降，致使机体针对免疫反应作用差，导致临床症状不典型[16]。因此糖尿病合并PLA患者的临床表现常无特异性征象，漏诊及误诊出现率高，容易导致治疗干预延迟。因此如遇临床中不明原因的发热、右上腹痛的患者，需要警惕PLA的可能，尽快完善相关检验及检查，从而达到早期识别诊治目的。当患者合并脓毒血症时，肝外脓肿并发症发生率明显提升，特别是合并糖尿病的高龄患者，容易出现脑膜、眼、肺部、胸膜等相关转移[17]。同时PLA患者中合并脓毒血症及肝外系统转移的死亡率大幅高于无转移的患者[18]。其中眼内炎是PLA最严重的并发症[19]，可导致亚急性视力损害，甚至导致视力不可恢复等后遗症。因此对于早期存在视力急剧下降等眼部不适患者，应尽早接受眼科专科检查。肝脓肿破裂是PLA的另一种常见并发症，主要的危险因素为以下几个方面：糖尿病患者长期不受控制的高血糖状态、最大直径>5 cm的肝脓肿，容易破溃的脓腔壁及产气型肝脓肿[20]。因此针对合并糖尿病及高年龄者等重点人群，应结合相关高危因素进行密切观察和评估患者情况，早期识别和诊断PLA，将有助于改善PLA预后。

2.2 实验室检查 白细胞、中性粒细胞、高敏C反应蛋白、降钙素原、谷丙转氨酶和碱性磷酸酶是PLA常见的实验室异常指标[21]。糖尿病合并PLA患者的WBC、hs-CRP、PCT、ALP指标较非糖尿病组患者有所升高。糖尿病合并PLA患者更容易发生肝功能异常[22]，其中包括ALT、ALP和总胆红素（TBIL）升高，白蛋白降低，白蛋白降低与肝脏细菌炎症、肝功能异常有关。文献[22]表明，糖尿病合并PLA的患者中的男性患者血红蛋白降低更明显，因为机体消耗，患者常表现出贫血，检验时可出现血红蛋白降低等情况，同时关注血清白蛋白/球蛋白比值可有助于PLA的早期诊断，提升准确率。

2.3 影像学检查 PLA的主要影像学检查为B超、CT。其中临床上常选用B超作为PLA首选的检查方法，其具有无创且简洁等优势，能够帮助发现早期微小小病灶[23]。不均匀低回声团是典型PLA的早期B超影像表现。伴随着病程进展，其影像常表现出低回声影，形状不规则，甚至可出现无回声影像。中等回声以及强回声影亦可出现在不典型肝脓肿B超影像中[23]。因此当针对此类不典型肝脓肿B超影像时，需进一步行腹部肝脏CT检查以明确。CT对于B超检查而言具有更高的特异性，尤其适合发现早期更为微小的脓肿病灶[24]。随着脓肿病灶变化，影像学表现也各有特点。在脓肿形成期，常表现为低密度肝内类囊样肿块，边缘可辨，病灶周围区域可出现密度不均一的环形带状影[25]。CT动脉期增强扫描时脓肿区域可出现规则性的环形表现，亦称（靶形）[26]。MRI在初期可呈现环形影，但在化脓性炎症期、脓肿形成初期影像学表现常不典型。当影像表现不明显，难以确定时，常需结合临床，必要时予穿刺活检以明确诊断。

3 PLA的治疗

3.1 药物治疗 糖尿病合并PLA患者抗生素使用时间与预后紧密相关[27]，及时、早期地应用抗菌治疗，其治疗效果更佳。由于近年来抗生素的滥用及不规范使用造成肠道菌群失调，也导致肺炎克雷伯杆菌感染及其耐药率增加[28]。因此在初治抗生素选择时应结合感染途径、合并基础疾病等多因素考虑，建议选用针对革兰氏阴性菌的广谱抗生素作为一线药物，其次结合细菌培养、药敏试验等结果更换或维持抗生素完成治疗疗程。结合文献[28]，将甲硝唑联合头孢曲松或哌拉西林他唑巴坦或环丙沙星或左氧氟沙星作为一线抗菌推荐，二线治疗药物可选用亚胺培南/美罗培南/多尼培南等。文献[29]比较了β-内酰胺类和氟喹诺酮类药物治疗的病例，使用氟喹诺酮类药物是KPLA的有效替代治疗，可有效缩短静脉注射治疗和住院的持续时间。其中老年糖尿病患者选用抗菌药物时，应首先关注老年人的心功能、肾功能不全因素，尽量选用心脏及肾毒性等相关副作用低的抗生素类药物，同时注意复查相关指标。对于合并高龄、糖尿病基础、哌拉西林他唑巴坦/头孢曲松等一线药物耐药的患者以及收住ICU等高危感染风险的患者，一旦考虑PLA，应当首选碳青霉烯类药物抗感染治疗[30]。

3.2 脓肿引流 经皮穿刺引流已成为糖尿病合并PLA的一线首选治疗方式[31]。临床上常用以肝脓肿的最大直径大小作为治疗方式选择的参考要点。研究显示肝脓肿的最大直径常提示住院时间延长和预后不良[32]。因此建议单发并且大小<3 cm的肝脓肿予以单纯抗生素治疗。对于5～10 cm为界限的肝脏大脓肿优先选用抗生素联合经皮穿刺引流。对于>10 cm的巨大脓肿可以连续置管引流联合脓腔区域冲洗治疗。相较而言大肝脓肿患者更为需要积极的治疗策略和仔细监测。如果脓肿未完全液化或者多房的脓腔则不适合应用经皮穿刺引流治疗。Cadar等[33]的研究显示进行超声引导下经皮引流和黏液溶解剂腔内滴注治疗，有助于多房肝脓肿治疗，通过使用黏液溶解剂促进脓肿的排出。部分患者在首次穿刺引流失败或者不彻底时，需要进行再次或多次穿刺。穿刺时需关注机体有无低蛋白血症，研究显示合并低蛋白血症的PLA患者首次穿刺失败率易上升[34]。研究表明，绝大多数单个直径≤3 cm的肝脓肿对单纯抗生素治疗有效。国内有学者尝试在脓肿内滴注抗生素治疗大型多房肝脓肿，可迅速达到临床症状的缓解[35]，但此方法临床应用报道数仍较少，值得期待。

3.3 外科手术治疗 肝脓肿外科手术治疗主要适用于：（1）脓肿腔壁有破溃可能;（2）经抗感染治疗以及脓肿引流疗效不佳;（3）多房及多腔隙间隔;（4）特殊位置的肝脓肿;（5）穿刺引流引起腹腔内感染;（6）合并恶变可能[36]。当直径>5 cm时即可开始手术干预[37]，如条件适合，亦可提前手术治疗，因为其治疗失败、继发性手术、住院、发病率和死亡率与穿刺引流相当。目前较为常用的手术方式有腹腔镜下经腹肝脓肿切开引流、开放经腹肝脓肿切开引流及肝部分切除术等术式[38]。腹腔镜下的脓肿切开引流术应用更为广泛，它安全且可重复性更高，而且可用于大型多位点肝脓肿病例，同时腹腔镜微创治疗相较于经皮和手术开放方法相比具有独特的优势。来源于胆道相关疾病的PLA需同时胆管引流，保持其胆道通畅，可有助于改善预后。若脓肿已破溃导致外渗感染胸膜腔及其他腹腔内脏器时，需进行胸膜腔、腹腔引流等。腹腔镜下肝脓肿切开引流术失败，或合并多房脓肿以及病灶多分布区域集中时，进行手术切除部分肝脏可有效解决感染性临床病症[39]。

3.4 其他治療 当肝脓肿的个数少、体积小时，可给予保护肝脏、充分营养支持，维持内环境稳定以及纠正低蛋白血症等对症支持处理。亦有学者研究显示，配合中医的药物治疗，其治疗效果、住院天数及预后等均优于对照组[40]。

综上所述，合并糖尿病PLA老年患者相较于非合并糖尿病PLA患者病因、临床症状及治疗有所侧重，合并糖尿病PLA老年患者应该严格控制血糖，结合病情早期肝脓肿引流，并针对性应用抗生素治疗，有助于患者获得更好的预后。

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（收稿日期：2022-04-18） （本文编辑：姬思雨）

①广西医科大学第二附属医院 广西 南宁 530007

通信作者：李佳颖