他克莫司致儿童可逆性后部脑病综合征2例并文献复习

2022-06-23朱万红赵成广王秀丽

实用药物与临床 2022年4期

朱万红，赵成广，王秀丽，杜悦

0 引言

可逆性后部脑病综合征(Posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES)是由多种病因引起的具有特异性影像学特征和相似临床表现的一类综合征。自1996年由Hinchey等[1]首报以来，国内外相继有了一些报道。但由于其病因复杂，有时难以准确判断。他克莫司(FK506)是一种免疫抑制剂，起初被用于预防器官移植后移植物排斥反应。近年来，FK506在其他领域的应用逐渐增多，如难治性肾病综合征等。FK506相关的PRES少见报告[2]。本文报道2例由FK506诱发的儿童PRES，并对相关文献进行复习，以提高对该病的认识。

1 临床资料

1.1 病例1 患儿，女，8岁，以“诊断系统性红斑狼疮2月余，抽搐1次”为主诉入院。患儿2个月前于我科诊断系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、急性肾功能不全，经常规治疗后患儿肌酐升高及水肿情况无明显改善，肾动态显像：双肾肾小球滤过率29.34 ml/min，肾脏病理：狼疮性肾炎Ⅳ型，遂予大剂量甲强龙(500 mg，1次/d)冲击治疗3 d，血浆置换3次，CRRT治疗3次。患儿水肿明显，肾脏损伤重，亟需联合起效迅速的免疫抑制剂，故加用FK506 0.75 mg/次，2次/d口服。10 d后监测FK506血药浓度1.3 ng/ml(5～10 ng/ml)，予剂量调整至1 mg/次，2次/d口服。同时口服醋酸泼尼松、利尿剂及降压药物治疗。5 d后患儿突发抽搐，表现为呼之不应，双眼凝视，四肢强直，口吐白沫，发作前患儿血压最高达170/120 mmHg，立即予镇静止抽、降颅压、降血压治疗，约1 h抽搐缓解。急诊完善头CT未见出血及占位。患儿无发热，CRP正常，病原学阴性，腰穿脑脊液未见异常，无低血糖及离子紊乱，监测FK506血药浓度为0.9 ng/ml，头部MRI+MRA+MRV+DWI：双侧顶枕叶多发长T1长T2信号灶，考虑PRES可能性大，不能除外FK506诱发，故停用FK506。经积极减轻脑细胞水肿，控制血压后患儿未再抽搐。出院后2周，患儿门诊复查时仍有大量蛋白尿，周身水肿明显，再次予FK506 1 mg/次，2次/d口服。次日患儿再次出现抽搐，表现同前，遂再次入院。T36.7 ℃，P 140次/min，R26次/min，BP 122/83 mmHg，体重36.4 kg，意识不清，库欣面容，双瞳孔等大正圆，对光反射消失。颈软，心肺查体无异常，腹部膨隆，有紫纹，肝脾肋下未及，四肢肌力3级，双侧巴氏征阴性。尿常规：隐血(3+)，尿蛋白(4+OVER)，比重1.027，红细胞171.77/HP，红细胞畸形率60%。24小时尿蛋白定量：7.51 g/d。血常规：白细胞5.69×109/L，中性粒细胞百分比51.8%，淋巴细胞百分比36.0%，血红蛋白82 g/L，血小板224×109/L。CRP<1 mg/L。血生化：白蛋白22.5 g/L，转氨酶正常。尿素氮13.36 mmol/L，血肌酐45.5 μmol/L。血电解质钾、钠、氯、钙、镁大致正常。血脂升高，血糖正常。免疫学：血清补体、血沉正常，抗核抗体阴性。视频脑电图：背景为弥漫性δ、θ波活动；多灶性棘慢波、尖慢波发放，双侧额极、额区为著。头部MRI+MRA+MRV+DWI：双侧大脑半球可见广泛片状长T2信号影，以皮层下为著，FLAIR序列为高信号，较前明显进展；轻度脑萎缩；MRA未见异常。MRV：左侧横窦稍细(图1)。入院后予止惊、脱水降颅压、改善循环、积极治疗原发病。同时停用FK506。入院3 d内每日均有抽搐，间有谵妄、胡言乱语。因不能除外狼疮性脑病，予环磷酰胺冲击治疗。入院第5天起患儿谵妄情况明显好转，无抽搐，但血压控制不稳，予盐酸贝尼地平、阿尔马尔联合氯沙坦钾片降压治疗。第11天复查头部MRI+MRA+MRV+DWI：双侧大脑半球异常信号较前明显减少(图1)。随访2个月患儿一般情况好，未再服用FK506，也未用抗癫痫药物，无再发抽搐，血压控制良好。综合患儿床表现、辅助检查及颅脑MRI检查，诊断为FK506所致PRES。

图1 病例1患儿头颅MRI影像学表现(FLAIR序列)

1.2 病例2 患儿，女，10岁，以“确诊紫癜性肾炎3个月，抽搐2次”为主诉入院。患儿3个月前于我科诊断“过敏性紫癜性肾炎(Ⅲb型)、急性肾功能不全”，先后予甲泼尼龙冲击治疗(400 mg/次，1次/d，共3 d)，口服吗替麦考酚酯0.25 g/次，2次/d，治疗12 d，患儿尿蛋白明显减少，但血肌酐水平无明显下降。出院后予醋酸泼尼松龙35 mg/次，1次/d晨起顿服。入院前2周，家属自觉患儿血肌酐下降缓慢，就诊于外院，予患儿加用FK506 1 mg/次，2次/d口服治疗。口服FK506 4 d后，患儿出现头晕头痛，自测血压升高，最高达160/120 mmHg，之后患儿出现抽搐，表现为意识不清，双眼斜视，四肢抖动，持续3～4 min缓解，在急救转运途中再次出现抽搐，表现同前，3～5 s自行缓解。既往史：患儿4岁患过敏性紫癜，口服中药后缓解。入院时：T 36.8 ℃，P 120次/min，R 30次/min，BP 148/103 mmHg，体重28 kg。神志模糊，状态反应差，满月脸，腹部、双下肢可见散在暗红色皮疹，突出皮表，压之不退色。双眼睑轻度水肿，双瞳孔等大正圆，对光反射灵敏，球结膜无水肿，颈软，心肺腹查体未及异常，四肢肌力正常，肌张力稍强，双巴氏征、布氏征及克氏征阴性。尿常规：隐血(3+)，尿蛋白(±)，比重1.021，红细胞431.55/HP，红细胞畸形率60%。24小时尿蛋白定量1.2 g/d。血常规：白细胞15.78×109/L，中性粒细胞百分比79.7%，淋巴细胞百分比11.0%，血红蛋白91 g/L，血小板215×109/L。CRP 1.94 mg/L。血生化：白蛋白32 g/L，转氨酶正常。尿素氮5.47 mmol/L，血肌酐43.6 μmol/L。血电解质钾、钠、氯、钙、镁基本正常，血糖正常。病原学阴性；腰穿脑脊液未见异常。视频脑电图：①背景节律减慢，以δ波为主。②左侧顶区1.5～2.0 Hz慢波、间慢波、棘慢波近乎持续发放，低波幅快波节律间断发放；右侧颞区慢波、尖慢波短阵发放。③记录多次左侧顶区及右侧颞区起始的电发作，电发作持续状态。头部MRI+DWI：双侧额顶颞叶皮层及皮层下见多发片状长T1长T2信号影，FLAIR见相同位置高信号影，不除外PRES(图2)。治疗：立即予患儿镇静止抽、降颅压，硝普钠[0.6 μg/(kg·min)]持续静滴降压，停用FK506，继续糖皮质激素及吗替麦考酚酯口服治疗原发病。患儿未再发生抽搐，血压逐渐下降，8 d后复查头MRI：双侧额顶颞叶多发异常信号较前略减少(图2)。

图2 例2患儿头颅MRI影像学表现(FLAIR序列)

2 讨论

PRES既往称为可逆性后部脑白质病，是由多种原因引起的一种临床-影像学综合征，多为急性或亚急性起病，以持续头痛、痫性发作、视觉异常、意识障碍为主要临床表现。影像学表现为累及双侧大脑半球后部白质的斑片状血管源性水肿，也可累及灰质[3]。通过正确及时的治疗，多数患者临床症状和神经影像学改变可完全恢复，预后良好。但若延误诊治或合并严重基础疾病，仍可发展为不可逆的神经系统损害，甚至死亡。

PRES病因错综复杂，常继发于严重高血压、子痫、器官移植、重症感染或较严重基础病，如自身免疫性疾病、肿瘤、慢性肾脏病等。另外，大剂量糖皮质激素、免疫抑制剂和细胞毒性药物如FK506、环孢素等的应用也可导致PRES的发生[4-5]。PRES的发病机制尚不明确，目前有两大假说-脑血管过度灌注学说和脑血管痉挛学说[6-7]。本组2例PRES患儿的基础病为狼疮性肾炎和紫癜肾，均伴有不同程度的高血压。当血压骤然升高时，脑血管的舒缩平衡被打破，导致脑内高灌注，引起血管源性脑水肿，从而引发PRES。

FK506为新型钙调神经磷酸酶抑制剂，与环孢素相似，但其对容貌影响及肾毒性小，生物学效应是环孢素的10～100倍，被越来越多地用于难治性肾病综合征的治疗。但FK506的药物安全范围窄，过量可出现震颤、头痛、恶心呕吐及肝肾功能损害等表现，因此，用药时必须动态监测血药浓度[8-9]。FK506导致PRES的发生是治疗中最严重的不良反应，可能的机制：①FK506是MDRl(Multidrug resistance gene 1)编码的P-糖蛋白外排泵的底物。尽管FK506具有亲脂性，但它不会通过P-糖蛋白外排泵的作用穿过血脑屏障。当外排泵正常功能的多态性受损时，FK506可进入血脑屏障，从而导致神经毒性。②FK506产生的细胞毒性物质可引起促炎细胞因子的过度释放，导致内皮细胞活化、血管活性剂释放、血管通透性增加，诱发血管源性水肿，导致PRES的发生[10]。朱伟雪等[11]报道了23例免疫抑制剂治疗肾病综合征儿童并发PRES的病例，其中10例与FK506相关，且认为PRES发生与药物的高剂量及高血药浓度有关。王彩云等[12]报道了6例儿童肾脏疾病合并PRES，其中3例用过FK506，用药后1周查血药浓度均在正常范围。Usta等[2]认为，免疫抑制剂的血药浓度与PRES无关。本文报道的2例均按常规剂量给予FK506，且监测血药浓度均较低，提示即使血药浓度在安全范围内亦可导致PRES的发生。

头颅 MRI 检查是确诊 PRES 的重要依据。病变部位多发生于大脑的后部，以顶、枕叶最为常见，多为对称性、多灶性分布病变。头MRI表现为T1低或等信号，T2高信号，液体衰减反转恢复(FLAIR)序列比T2更敏感，对于PRES的早期诊断更有意义，常呈明显高信号，DWI呈弥散不受限制低或等信号[7]。然而，区别于成人，部分患儿的病灶在T2WI上并不明显，仅在FLAIR序列才能被发现，因此，对于儿童和青少年怀疑该病者，应常规进行FLAIR成像[13]。本组2例患儿，病灶分布以顶枕叶、颞叶为主，表现为长T1长T2信号，FLAIR呈明显高信号，与文献报道相符[11-12]。PERS的另一个重要特征是影像学改变的可逆性，即如经过积极治疗，神经系统病灶范围可明显减小甚至完全吸收。

PRES没有特异性的诊断标准[3]，在某些临床情况中(特别是高血压、肾脏病、免疫抑制或细胞毒治疗)，患者出现头痛、视觉异常、意识障碍和癫痫等急性发作的神经系统症状，并有头部MRI特征影像学改变，在排除其他可能的疾病时，应高度怀疑本病。本组2例患儿有严重的肾脏疾病，发病时有头痛、抽搐、谵妄、高血压等临床表现，通过查脑脊液、视频脑电图及MRA等检查排除其他疾病，头颅MRI提示PRES，治疗1～2周复查显示病灶明显好转，临床完全恢复正常，具备可逆性的特点，符合PRES诊断。

PRES一旦确诊应尽早治疗。但PRES没有特定的治疗方法，主要的治疗措施包括控制血压、治疗癫痫发作以及去除或减少诱发因素。其中查找和去除诱因很重要，也是临床工作中的难点。本文例1第1次发生抽搐时血压明显升高，排除颅内出血、感染及离子紊乱等因素后，考虑高血压所致PRES，虽然也怀疑过FK506为可能的诱因，停药后症状缓解。因患儿大量蛋白尿、周身水肿难以控制，加用FK506后患儿很快再次出现抽搐，且神经系统症状和头颅MRI病变均较前一次加重，发病时血压没有明显增高，停用FK506后症状迅速好转，确定FK506是致病诱因。在此例的启发下，例2发病后我们立即停用FK506，神经系统症状很快好转。