IL-17及其介导的信号通路在胃癌中的研究进展

牛世伟，龚红霞，付晓燕综述，苏 韫审校

0 引 言

胃癌是常见的消化系统恶性肿瘤，2020年数据显示发病率和死亡率分别居全球第5位和第4位[1]。胃癌的发病可由饮食、吸烟、幽门螺杆菌感染、炎症反应等多种因素导致[2]。炎症反应在胃癌的发展历程中意义重大，炎症细胞分泌的炎症因子可通过诱发一系列的炎症反应，促进肿瘤细胞的增殖和转移，促进瘤内血管生成，诱导肿瘤的生长[3]。因此通过抑制胃癌相关炎症反应是防治胃癌的关键环节之一。白细胞介素17(interleukin 17，IL-17)由T辅助细胞17(T helper cell 17，Th17)特异性分泌，其表达升高可导致多种炎性疾病、免疫类疾病、肿瘤的发生[4]。研究IL-17及其介导的信号通路在胃癌中的作用机制，可能为临床治疗胃癌带来新的契机。

1 IL-17家族简介

CD4+T淋巴细胞活化后可分化为Th1、Th2和Th17细胞，其中Th17细胞可分泌IL-17。IL-17是一种同型二聚体糖蛋白，由155个氨基酸组成的，相对分子质量为32 000。IL-17家族由IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17F 6个成员组成，其受体IL-17R分别为：IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD和IL-17RE[5]。IL-17家族成员与各自的受体结合，激活相应下游信号通路发挥生物学作用。

2 IL-17的生物学功能

IL-17是T细胞诱导的炎症反应的早期启动因子[6]，通过与细胞表面的IL-17R结合激活相关信号通路，可诱导多种类型细胞分泌炎症细胞因子，如IL-6、IL-1、TNF-α及CXCL-1、CXCL-8、CXCL-10等趋化性细胞因子促进炎症的发生。IL-17可动员、募集及活化中性粒细胞，可刺激血管生成和炎症反应对免疫细胞、血管内皮细胞和基质细胞发挥作用来促进肿瘤进展[7]。研究表明IL-17在胃癌、肺癌和肝癌[8]等肿瘤组织中及胃癌患者外周血中的表达均明显升高[9]，而且还可促进肿瘤细胞增殖和转移。

目前研究认为持续的HP感染是导致胃癌的关键因素之一，长期的HP感染可引发慢性炎症损伤胃黏膜而导致胃癌的发生[10]。幽门螺杆菌感染可引起大鼠胃黏膜损伤，并增加胃内IL-17的水平，进一步加重胃黏膜的损伤，为胃癌的发展埋下隐患[11]。

IL-17可上调血管内皮生成因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)的表达，促进肿瘤血管生成，并介导肿瘤的生长、转移。VEGF作为一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，在增加血管通透性、细胞外基质变性、血管内皮细胞迁移、增殖等方面发挥重要作用[12]。IL-17可以通过上调VEGF的表达来诱导胃癌血管生成促进肿瘤发展[13]。研究表明胃癌组织内IL-17表达增高可能与胃癌组织高表达细胞因子CCL20、CCL22，趋化Th17细胞由外周循环向肿瘤募集有关，增高的IL-17通过促进新生血管生成和中性粒细胞浸润促进肿瘤进展[14]。IL-17可刺激胃上皮细胞产生MMP9和MMP3，有研究表明，当阻断IL-17时，幽门螺杆菌感染后胃组织中MMP9表达显著降低[15]。另外，IL-17还可以引起成纤维细胞过度表达MMPs，对胃黏膜造成损伤[16]。

3 IL-17介导的信号通路与胃癌的发生发展

IL-17与受体结合后激活下游相关信号通路，参与炎症反应、自身免疫疾病和肿瘤的发生发展。IL-17主要活化核因子-κB(nuclear factor kappa binding，NF-κB)信号通路、蛋白酪氨酸激酶(janus protein tyrosine kinase，JAK)/信号转导及转录激活因子(signal transducersand activators of transcription，STAT)信号通路、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B，PI3K/Akt)信号通路和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信号通路。各通路转导过程见图1。

图 1 IL-17介导的信号通路

3.1NF-κB信号通路NF-κB信号通路参与细胞凋亡、免疫应答、应激反应等病理过程，是介导炎症的经典信号通路。IL-17与其细胞膜上受体结合后，引起受体构型改变，激活IκB激酶，进而使IκB蛋白磷酸化，泛素化降解，NF-κB二聚体P50和P65从胞质中释放出来，迅速易位至细胞核与目的基因结合，从而启动NF-κB靶基因转录。NF-κB信号通路与胃癌关系密切，宋静静等[17]的研究表明IL-17可明显促进SGC7901细胞分泌IL-6和IL-8，提高NF-κB及其磷酸化水平，提示IL-17通过激活NF-κB信号通路来促进IL-6和IL-8的分泌，改变肿瘤的炎性微环境，促进胃癌细胞的迁移和侵袭。还有研究表明[15]，IL-17A能够通过激活NF-κB信号途径上调MMP-2和MMP-9的表达，从而影响胃癌细胞的迁移和侵袭性。

3.2JAK/STAT信号通路JAK/STAT信号通路参与免疫调节、炎症、肿瘤等的发病过程，通路激活后可促进细胞增殖、抗凋亡进而引发肿瘤。该通路主要由酪氨酸激酶相关受体，酪氨酸激酶JAK及转录因子STAT 3个成分组成。IL-17与受体结合后诱导JAK二聚化与受体接近并被磷酸化活化，再交互催化Tyr磷酸化活化，该活化位点与STATs对接，并通过其SH2结构域结合形成同源或异源二聚体，转入细胞核结合DNA，使下游的靶基因Bcl-xL和c-Myc表达，促进胃癌细胞的增殖，抑制细胞凋亡[18]。JAK/STAT信号途径是参与IL-17/IL-17R信号传递的重要信号通路[19]，抑制胃癌中JAK2/STAT3信号通路的激活可调控肿瘤细胞的生长[20]。

3.3PI3K-AKT信号通路PI3K-AKT信号通路是调控细胞增殖和凋亡的关键通路，与胃癌的发生、增殖、转化、凋亡、耐药性相关。该通路激活后可促使肿瘤转移微环境发生改变，从而有利于肿瘤的转移，影响患者预后。IL-17激活该通路后，PI3K被激活可以使细胞膜上的肌醇磷酸化，激活自身的催化亚基，使磷脂酰肌醇4，5-二磷酸(phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate，PIP2)磷酸化，生成磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸酯(phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate，PIP3)。PIP3作为重要的第二信使，激活下游AKT使其转运到质膜，位于细胞质的磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1和磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-2与AKT结合，磷酸化位点被激活，进而促进细胞的增殖、迁移、分化、血管新生及抗凋亡等。

PI3K/AKT信号通路可从增加NF-κB的转录活性，促进细胞肌动蛋白(actin) 的极化等方面利于肿瘤细胞的转移[21]。AKT的活化可减少细胞间的黏附，促进细胞actin的极化和细胞的流动性，改变上皮和间质细胞标志物的表达和分布，参与肿瘤细胞的上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)[22]。EMT能使肿瘤细胞失去上皮细胞的特性而获得间质细胞的特性，因此获得更强的侵袭迁移能力[23]。PI3K/AKT信号通路可以激活其下游底物与抗凋亡相关靶蛋白Bcl-2的表达，进而发挥抗凋亡作用[24]。PI3K/AKT信号通路的下游底物还包括基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)，降解细胞外基质中的各种蛋白成分，促进肿瘤的侵袭转移。目前认为MMP-2和MMP-9在细胞侵袭方面发挥主要作用[25]，PI3K/AKT信号通路活化后可促进MMP-2蛋白和mRNA的表达上调，促使肿瘤细胞发生侵袭与转移[21]。钟伟杰等[26]研究结果表明IL-17A通过上调细胞周期蛋白D2激活PI3K/Akt信号通路，促进弥漫大B细胞淋巴瘤的生长和化疗耐药。PI3K/AKT信号通路的异常激活在胃癌的自噬、上皮-间质转化、细胞凋亡、化学耐药性和转移等方面同样作用突出[27]。

3.4MAPK信号通路MAPK信号通路可被细胞因子、神经递质、激素、细胞应激及细胞黏附等多种方式激活，包括细胞外信号调节激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)、p38、JUNn端激酶和ERK5通路[28]。MAPK信号通路由保守的三级激酶模式组成，包括MAPK激酶的激酶(MAP kinase kinase kinase，MKKK) 、MAPK激酶 (MAP kinase kinase，MKK)和MAPK，这3种激酶在一定条件下可依次被激活，然后作用于下游相应分子，调节特定基因的表达，从而调控细胞增殖、分化、炎症反应等多种生理、病理过程[29]。不同的MAPK信号通路可被不同的细胞外刺激激活。IL-17主要激活p38 MAPK信号通路[30]，在IL-17的刺激下，与其受体结合后激活MAPK激酶的激酶(MAP kinase kinase kinase，MKKK)，其为典型的MEKK或混合性谱系激酶(MLK)，MEKK可以磷酸化MKK3/6，而MKK3/6是激活p38的主要蛋白激酶，p38被活化后可通过调节相应转录因子，激活特异性细胞因子的表达，发挥促炎效应，调控其下游蛋白，如MAPKAPK-2、MAPKAPK-3、HSP27和其他几种转录因子，包括ATF-2、Stat1、Max/Myc复合体、MEF-2和Elk-1的翻译表达，从而促进炎症因子释放，随后导致NF-κB表达的上调，进而激活NF-κB信号通路，进一步磷酸化而参与细胞应激反应[31]，介导一系列的病理生理变化。p38途径可调控多种炎症介质的基因表达，反过来炎症介质也能促进p38 MAPK的表达，进而作用于p38 MAPK下游因子，从而构成炎症反应的恶性循环。

4 展 望

目前，肿瘤的治疗仍是全球亟待解决的关键问题，探究胃癌的发生发展机制及免疫调控机制对胃癌的治疗意义重大。本文系统地阐述了IL-17的来源及生物学功能，探讨了IL-17介导的NF-κB、JAK/STAT、PI3K-AKT、p38 MAPK四条信号通路在胃癌增殖、转移及血管生成中的作用机制，证实了IL-17在胃癌发病中的作用，研究IL-17及其介导的信号通路在胃癌的发生、发展及预后中所起的作用，对今后防治胃癌具有重要意义。