胃混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤的临床特点

郑琳琳，焦笑笑，姚晓萌，周 琳

0 引 言

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm，NEN)作为既往相对少见的肿瘤，近年来发病率显著提高；其早期症状隐匿，初诊确诊率低，严重影响患者预后。消化系统是NEN发病最大分支，占全身NEN的65%～75%，一直是该领域研究重点[1]。2017年，《WHO内分泌器官肿瘤分类》最早提出了混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤(mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasms，MiNEN)的新概念，用于指代同时含有神经内分泌和非神经内分泌成分的混合性上皮性肿瘤，取代并拓展了混合性腺神经内分泌癌(mixed adenoneuroendocrine carcinoma, MANEC)的概念[2]。2019年，《WHO消化系统肿瘤分类》更新了这一概念。既往研究发现本中心收治患者中，消化系统NEN以胃的发病率居最高[1]。近来Zhang等[3]研究提出胃肠胰MiNEN中61.5%为胃原发。本研究回顾性分析53例胃混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤(gastric mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasm，g-MiNEN)患者的临床资料，为进一步加深对该病的认知提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性分析2013年1月至2020年6月由郑州大学第一附属医院收治，经病理检查确诊的17例及2010-2017年期间SEER数据库收录的36例g-MiNEN患者的临床资料，并按照患者临床资料来源分为本中心组与SEER组。疾病编码(8244/3)参照第3版国际肿瘤学疾病分类(ICD-O-3)。本研究已签署SEER数据研究协议，并通过郑州大学第一附属医院伦理委员会审核批准(批准号：2021-KY-0242)。入组标准：①穿刺或术后病理诊断结果为g-MiNEN；②具有完整的临床病理资料。排除标准：①其他部位肿瘤；②伴有心、肺等重要器官的严重疾病。

1.2研究方法回顾性分析g-MiNEN患者的临床资料，包括性别、年龄、肿瘤分级、分期、手术方式、转移和生存情况等。在包括胃在内的大部分消化系统MiNEN中，神经内分泌成分的增殖指数与经典的NEC一致，10个高倍显微镜视野下核分裂象计数>20/2mm2；Ki-67增殖指数>20%(>500个肿瘤细胞的热点区)[4]。53例g-MiNEN患者参照美国癌症联合会AJCC第八版胃癌分期标准重新分期。SEER仅记录原发部位肿瘤是否行手术治疗。本中心治疗手段包括手术治疗、化学治疗、生物治疗；治疗方式包括手术治疗、联合治疗及系统治疗。系统治疗指化学治疗、生物治疗或2种联合的治疗方式。联合治疗指手术治疗联合系统治疗。生存时间为患者明确诊断至死亡或观察终止所经历的时间。本中心患者随访采用复查、电话及查阅病案室资料的方式，随访截至2021年7月1日。随访时间12.97～102.60个月；美国SEER数据库患者随访时间0～165.00个月。

2 结 果

2.1 一般资料比较53例g-MiNEN患者中，男36例、女17例，首次就诊年龄(63.25±11.12)岁，肿瘤直径(4.76±2.57)cm。本中心患者临床表现以上腹部疼痛、不适为主(70.6%)，反酸烧心4例(23.5%)、进食哽咽感3例(17.6%)、黑便2例(11.8%)、呃逆1例(5.9%)、体检发现1例(5.9%)；出现症状至首次就诊时间3.5(0.23～24)个月。本中心g-MiNEN患者16例行CT检查，结果示胃壁局部增厚和明显强化；17例行胃镜检查，镜下表现为溃疡型11例、隆起型4例、黏膜粗糙区2例，12例胃镜下活检病理结果为腺癌，1例为神经内分泌癌，1例为鳞癌。4例行血清胃泌素检查，结果均阴性；10例行神经元特异性烯醇化酶检查，3例高于正常值上限。

本中心患者中，16例非神经内分泌成分为腺癌，1例为鳞癌；16例神经内分泌成分为神经内分泌癌，1例为G3级神经内分泌瘤。SEER组患者神经内分泌成分均为神经内分泌癌，外分泌成分均为腺癌。本中心(8/13，61.5%)和SEER(14/28， 50%)2组患者均以低分化为主。2组g-MiNEN患者具体临床基线资料比较见表1。

表 1 两组g-MiNEN患者临床病理资料比较

2.2局部及远处转移情况分析53例g-MiNEN患者最常见的转移部位为淋巴结70.7%(29/41)，其次为肝15.2%(7/46)和骨6.5%(3/46)。本中心患者淋巴结受检率88.2%(15/17)，阳性率60%(9/15)；SEER组淋巴结受检率72.2%(26/36)，阳性率76.9%(20/26)。本中心和SEER两组g-MiNEN患者肝转移率分别为5.9%(1/17)、16.7%(6/36)，差异无统计学意义(P=0.234)；骨转移率分别为0(0/17)、8.3%(3/36)。随访期间，本中心2例患者因腹壁结节穿刺活检，经病理证实为腺癌成分转移。

2.3治疗、随访及预后分析本中心g-MiNEN患者16例(94.1%)行手术治疗，手术方式以部分或全胃切除术为主(13例)，伴部分食管的胃切除术3例。9例行联合治疗，8例手术联合化学治疗，化疗方案主要包括奥沙利铂+亚叶酸钙+替吉奥(FOLFOX)、依托泊苷+铂类(EP)、奥沙利铂+替吉奥(SOX)、多西他赛+顺铂、紫杉醇+顺铂；1例行手术治疗、化疗和生物治疗(回输CIK细胞)。7例单纯行手术治疗。1例采用SOX方案单纯行化学治疗。SEER数据库仅记录26例(72.2%)g-MiNEN患者行原发部位手术治疗，其他治疗方式未记录在数据库中。截止至观察终点，SEER组g-MiNEN患者死亡21例(58.3%)，中位生存时间(18.28±21.60)个月。本中心患者组死亡8例(47.1%)，中位生存时间(37.56±27.84)个月。两组g-MiNEN患者生存曲线比较差异有统计学意义(χ2=3.866，P=0.049)。见图1。两组g-MiNEN患者中，未行手术治疗患者1、3、5年生存率分别为48.0%、19.2%、19.2%，行手术治疗患者1、3、5年生存率分别为84.4%、45.1%、16.9%，差异有统计学意义(χ2=5.120，P=0.024)，见表2。性别、远处转移以及手术方式是g-MiNEN患者的独立预后因素(P<0.05)，见表3。

图 1 两组g-MiNEN患者生存曲线比较

表 2 53例g-MiNEN患者的单因素预后分析

表 3 影响g-MiNEN患者预后 Cox风险模型

3 讨 论

2010年WHO消化系统肿瘤分类曾采用MANEC命名同时含有内分泌和外分泌成分的肿瘤。不断积累的临床实践发现，在一些病例中外分泌成分不仅限于腺癌，神经内分泌成分也可能为NET。显然MANEC仅适用于一部分混合性肿瘤的诊断[5]。WHO内分泌器官肿瘤分类提出MiNEN这一新概念，用来定义同时具有神经内分泌和外分泌、且2种成分在克隆水平(基因水平)有一定相关性消化系统神经内分泌肿瘤。本研究采用SEER数据库和郑州大学第一附属医院患者资料对比探讨。SEER是北美最具代表性的大型肿瘤登记注册数据库之一，循证医学资料总体样本大，可为研究g-MiNEN提供有力依据。

g-MiNEN缺乏特异性临床症状，可表现为上腹痛、进食哽咽感、呃逆、反酸、烧心或黑便等，提示早期胃镜检查的必要性。g-MiNEN内镜下常表现溃疡或隆起型肿物，70.6%(12/17)患者于基层医院胃镜下活检首诊为腺癌，仅依靠活检诊断g-MiNEN存在不可靠性，推荐术后病理进一步证实[3]。既往报道该肿瘤发病部位常见贲门和胃底[6]。本中心g-MiNEN好发于贲门，SEER组多发于胃体。既往研究指出嗜铬素A和NSE是可靠的血清学标志物[7]。本中心患者NSE阳性率低(30.0%)，诊断敏感性和特异性差，探究可辅助诊断或评估预后g-MiNEN的循环标志物具有必要性[8]。包括CT、MRI等解剖成像和68Ga-DOTATATE PET/CT、18F-FDG PET/CT等功能成像在内的影像学检查是g-MiNEN诊断的重要方法[9]。本中心患者CT检查应用最为广泛(94.1%)，其在诊断最大径<1 cm的淋巴结或肝转移灶仍存在局限性[10]。

g-MiNEN确诊取决病理检查，嗜铬粒蛋白A、突触素、细胞广谱角蛋白(CK)、神经细胞黏附分子(CD56)和NSE等肿瘤组织免疫阳性辅助诊断。g-MiNEN具有异质性，分化程度不一，绝大部分肿瘤的神经内分泌和非神经内分泌两种成分为低分化，以MANEC多见，极少见混合性腺癌-NET。本中心14例为MANEC，其中1例为特殊类型的印戒细胞癌；1例为混合性腺癌-NET，1例为鳞癌-神经内分泌癌。近来国内研究指出，区域淋巴结和远处转移多数为单一成分，主要由神经内分泌成分侵犯，外分泌成分很少转移至远处器官[3]。

无远处转移的患者治疗时，首先需评估根治性切除手术的可行性，优先选择伴周围淋巴结清扫的部分或全胃切除术。无法进行手术患者新辅助化疗后再次评估。本中心1例采用EP方案进行新辅助化疗4周期，病灶明显缩小后行全胃切除术，随访18个月后出现肾上腺、肝脏转移。g-MiNEN中神经内分泌成分恶性程度高、侵袭性强，优先选择以铂类(EP)为基础的化疗[11]；混合性腺癌-NET患者可选择以5-氟尿嘧啶(FOLFOX、FOLFIRI)为基础的化疗。伴有远处转移的患者，尚无充分的临床资料比较系统治疗与姑息手术的生存获益。转移成分的差异使化疗方案的选择更具挑战性。单一成分转移且病理明确，需针对转移部位肿瘤成分进行治疗[12]；若转移包含原发肿瘤所有成分或病理不详，则针对原发肿瘤中最具侵袭性的成分选择相应的治疗方案。MiNEN两种成分共同常见的基因突变包括TP53、BRAF、KRAS及APC等，可通过基因组测序了解肿瘤突变符合，筛选相应的免疫检查点抑制剂进一步治疗[13]。

混合性肿瘤的预后尚存在争议。本中心患者中位生存时间较SEER组长，这可能与地区、人种和初诊远处转移率低有关。AJCC 分期系统的预后价值尚待长期随访的大样本研究进行验证[14]。本研究显示远处转移是预后的独立危险因素，与近来的研究结论类似[14-15]。本研究亦证实性别为预后危险因素，考虑男性患者比例较大，仍需进一步探究性别对预后的影响。

综上所述，g-MiNEN这一新领域尚缺乏充分的多中心临床，本组总体样本量较少，不可避免会出现一些统计学偏倚。目前在鉴别诊断、最佳诊疗策略等方面仍存在诸多问题。前瞻性、多中心、大样本的研究可为多学科、多模式和个体化的治疗提供理论基础。早期胃镜检查、及早发现病灶、明确病理诊断、规范化治疗对于延长患者的生存时间是很有必要的。医生治疗方案选择上的主观性会对患者生存和预后有一定影响，这也更说明随机对照试验的迫切性及多学科诊疗模式治疗的重要性。