复方丹参注射液联合拉贝洛尔治疗子痫前期对患者外周血氧化应激反应及分娩结局的影响

申香丹 孙 翀

1.天津市津南医院(300350)；2.天津市中心妇产科医院

子痫前期为妊娠期特有性疾病，病情严重者可能引发多脏器功能损害、昏迷、母婴死亡，在妊娠期女性中发生率为4%[1]。临床分为轻度子痫前期和重度子痫前期，其中重度子痫前期是临床危重症，临床须采取积极的干预措施，缓解病情以保障母婴安全。临床西医对子痫前期的干预以降血压、改善微循环、解痉、扩容等为主，硫酸镁是治疗子痫前期的常用药，但具有起效缓慢、降压幅度小等缺点，且应用须严格控制输液速度，用药时间较长[2]；拉贝洛尔具有良好的降血压、促胎肺成熟、抗血小板凝聚作用，近年在子痫前期治疗中应用越来越多[3]。有报道指出[4]，中医药治疗子痫前期药效持久且副反应小。为提高子痫前期的治疗效果，本院采用复方丹参注射液联合和拉贝洛尔治疗子痫前期，并进行效果观察。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年6月-2020年12月在本院治疗的子痫前期患者100例作为研究对象。纳入标准：①符合重度子痫前期诊断标准[5]；②单胎妊娠；③有血压升高，或蛋白尿，或眼花，或头痛等临床表现；④无子痫前期病史；⑤孕前凝血功能正常；⑥孕前无心脑血管疾病；⑦无酗酒、抽烟史；⑧对本研究知情并签署了知情同意书。排除标准：①对研究用药成分有禁忌；②采用辅助生殖技术妊娠；③出血倾向；④敏感体质；⑤伴有严重传染性疾病；⑥重要脏器功能衰竭；⑦慢性原发性高血压；⑧伴有血液系统疾病；⑨严重精神系统疾病，或存在语言视听障碍。使用随机数字表法分为两组各50例。本研究经本院伦理委员会审批。

1.2 治疗方法

明确诊断后对两组患者全面评估病情，持续血压监测，嘱患者卧床休息。实施基础治疗，包括降压、吸氧、促胎肺成熟、镇静等，将25%硫酸镁注射液(扬州中宝药业股份有限公司)5g与10%葡萄糖注射液20ml混合，静脉推注给药；将25%硫酸镁注射液10mg与10%葡萄糖注射液500ml混合，1～2g/h静滴给药，24h用量<30mg。对照组：给予盐酸拉贝洛尔片(郑州凯利药业有限公司)口服，50mg/次，3次/d，持续用药7d。观察组:在对照组治疗基础上加用复方丹参注射液(广东新峰药业股份有限公司)，将16ml复方丹参注射液与5%葡萄糖注射液250ml混合静脉滴注，1次/d，持续用药7d。

1.3 观察指标

①治疗前后，分别测定两组收缩压(SBP)、舒张压(DBP)；②采集治疗前后24h尿液，双缩脲法检测24h尿蛋白定量(24h UP);③治疗前后采集患者空腹静脉血，放射免疫法测定血清血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)，硫代巴比妥酸比色法测定血清脂质过氧化物(LPO)、丙二醛(MDA)，氯胺比色法测定蛋白质氧化产物(AOPP)，免疫比浊法测定C反应蛋白(CRP)，双抗夹心酶联免疫吸附法测定白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)；④记录两组新生儿体重、新生儿5min Apgar评分(≥7分为正常)；⑤比较两组不良妊娠结局发生率，如新生儿窒息、产后出血、早产、胎儿窘迫等；⑥记录用药期间不良反应情况，如恶心、头痛等。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 一般情况

对照组年龄(27.95±5.36)岁(22～40岁)，体重(60.4±7.3)kg(50～72kg)，分娩孕周(38.6±1.3)周(36～41周)；阴道分娩13例，剖宫产37例；初产妇40例，经产妇10例。观察组年龄(28.1±6.7)岁(21～39岁)，体重(63.4±8.1)kg(53～80kg)，分娩孕周，平均(39.0±1.1)周(37～40周)；阴道分娩15例，剖宫产分娩35例；初产妇42例，经产妇8例。两组一般情况无差异(P>0.05)。

2.2 血压、蛋白尿水平变化

SBP、DBP、24h UP水平两组治疗前比较无差异(P>0.05)；治疗后两组均降低且观察组低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后血压及蛋白尿水平变化

2.3 氧化应激反应指标变化

与治疗前相比，两组治疗后血清AngⅡ、LPO、MDA、AOPO水平均降低且观察组低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后氧化应激反应指标变化

2.4 炎症反应指标变化

两组治疗后CRP、IL-6、TNF-α水平均比治疗前降低且观察组低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后炎症反应指标变化

2.5 新生儿情况

观察组新生儿体重(2.77±0.33 kg)、5min Apgar评分(8.03±1.44分)均高于对照组(2.14±0.40 kg、6.78±0.35分)(t=8.591、5.964，P=0.000、0.000)。

2.6 不良妊娠结局情况

观察组不良妊娠结局总发生率低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组的不良妊娠结局发生情况比较[例(%)]

2.7 不良反应情况

两组治疗期间不良反应总发生率未见差异(P>0.05)。见表5。

表5 两组患者治疗期间的不良反应情况比较[例(%)]

3 讨论

子痫前期通常起病隐匿、发病率高，特别是重度子痫前期，更有病情进展迅速、多脏器功能受损、并发症多、妊娠结局差等特点，也是导致孕产妇及围生儿死亡的一个重要原因。目前，子痫前期发病机制尚未完全明确，普遍认为本病的发生与母体免疫功能失调、遗传、子宫胎盘缺血等因素有关。有学者提出[6]，小动脉痉挛与胎盘氧化应激有关，胎盘氧化应激反应可促使胎盘释放大量细胞因子，引发炎症反应，造成血管内皮损伤，进而引发小动脉痉挛，增加血管阻力，引起血压升高。血清LPO、AOPP、MDA均为氧化应激损伤产物，是反映氧化应激程度的常用指标。国外有研究指出[7]，相比健康孕妇，子痫前期患者的血清活性氧化代谢产物明显增加。血清LPO能够对生物膜和细胞功能造成损害，抑制免疫过程，加快血小板聚集，造成血管内皮损伤。在氧化应激反应发生时，活性氧的产生一方面可对细胞发挥直接的毒性作用，另一方面还可通过细胞信号传导来调控部分基因表达，从而诱发子痫前期。血清Ang Ⅱ是肾素-血管紧张素系统中的重要活性物质，主要发挥调节水电解质平衡、调节血压的作用。黄珊等[8]报道指出，早发型重型子痫前期的发生与血清Ang Ⅱ密切相关，并且血清Ang Ⅱ还能通过结合Ⅰ型受体来干扰滋养层细胞浸润能力，进而影响胎盘发育。本研究显示，两组患者治疗前血清LPO、AOPP、MDA、Ang Ⅱ均处于高水平，提示减轻患者氧化应激，降低血清LPO、AOPP、MDA、Ang Ⅱ表达，对于缓解子痫前期症状，延长孕周，促进胎儿生长发育有积极意义。

硫酸镁注射液能对内皮素合成过程发挥抑制作用，促进前列环素生成，增强血管平滑肌收缩，促使血管扩张，进而解除血管痉挛，降低血压。对轻度子痫前期常规应用硫酸镁有确切效果，但对重度子痫前期疗效十分有限，临床常采用联合用药方案。拉贝洛尔为肾上腺能受体阻断剂，能选择性阻滞α肾上腺素能受体从而减少肾素分泌，抑制交感神经兴奋性，促进儿茶酚胺释放，进而增加血容量，降低血压水平[9]。研究指出[10]，拉贝洛尔还能增加静息肾血流量，减轻肾血管阻力，同时不会对胎盘血流量和肾小球滤过率产生影响，能有效缓解肾脏损害；拉贝洛尔的应用还能减少硫酸镁用量，有助于预防硫酸镁中毒的发生。本次研究中，对照组在应用硫酸镁基础上加用拉贝洛尔，用药后血压、尿蛋白水平均明显降低，氧化应激反应指标也较治疗前有明显改善。但有研究指出[11]，拉贝洛尔对延长胎龄无明显优势，且对子痫前期患者的妊娠结局无明显作用，综合疗效仍有较大提升空间。

子痫前期在中医学中属“子眩、子晕”范畴，其多由孕妇肝肾阴虚、脾胃阴虚致阴血不足、肝失濡养、肝阳上亢而发病，治疗应遵循“疏肝养血、健脾化湿”的原则。复方丹参注射液是从中药丹参、降香中提取炼制而成的纯中药制剂，丹参具有安神养血、活血化瘀、凉血消肿之功效，可调经脉、补新血、安生胎[12]。降香能行气活血、通脉养心，与单身联用共奏健脾化湿、养血安神之功。本次研究显示，观察组加用丹参注射液治疗后血压、尿蛋白降幅均大于对照组，且氧化应激反应指标、炎症反应指标比对照组更低。说明加用丹参注射液能更有效缓解子痫前期症状，减轻氧化应激及炎症反应。与李姣等[13]报道的部分结果相符。药理学研究显示[14]，丹参中的主要成分丹参酮能够抑制多种凝血因子的释放，起到抗血小板聚集，扩张微血管，降低血压的作用；另一方面，丹参酮还能清除氧自由基，抑制炎性细胞浸润，增加肾小球基底膜通透性，预防肾小球硬化，从而减少蛋白尿流失，降低尿蛋白水平。降香能够调节血管内皮素与一氧化氮的平衡，有助于减轻氧化应激状态。

本研究观察组新生儿的体重、5min Apgar评分均高于对照组，不良妊娠结局总发生率低于对照组。表明复方丹参注射液联合拉贝洛尔能够延长孕周，维持胎儿生长发育，降低不良妊娠结局风险。这可能是因为丹参所含的多酚盐酸还能降低纤维蛋白原、CRP水平，抑制粥样斑块形成，调节胎盘血液循环，增加胎儿的血氧供应，有利于胎儿的生长发育，增加新生儿体重[15]。丹参酮能降低血液黏度，增加脐-胎血流灌注，从而维持胎儿正常生长发育。拉贝洛尔与复方丹参注射液联用，二者可通过不同的作用途径缓解患者高血压、尿蛋白症状，发挥协同效应增加药效。两组用药期间不良反应发生率未见明显差异，表明复方丹参注射液用于子痫前期治疗用药安全性较好。

综上所述，子痫前期联合应用复方丹参注射液和拉贝洛尔治疗，能够有效减轻临床症状，减轻外周血氧化应激及炎症反应，利于维持胎儿生长发育，减少不良妊娠结局发生。但本研究样本量较小，且分组未结合盲法，在分配和评估方面可能存在偏倚，研究结论还有待更大样本量、更完善的研究方案予以验证。