脂联素基因rs1501299(+276G/T)位点多态性与妊娠期糖尿病相关性meta分析

周 青 刘帅妹 张瑞金 李孟兰 林 宁 封 婕 吴玉璘

江苏省卫生健康发展研究中心，国家卫健委重点实验室计划生育药具不良反应监测中心(南京，210036)

妊娠期糖尿病(GDM)是妊娠期首次发现或发生糖耐量异常糖尿病，其是围生期常见的并发症，发生率为1%～14%，GDM发生与胰岛素抵抗和胰腺细胞分泌功能降低密切相关，严重威胁母婴健康，与多种不良妊娠结局相关，如巨大儿、早产和子代认知功能障碍等[1-3]。脂联素(APN)是成熟脂肪细胞分泌的一种重要的内源性多肽，对机体的脂质代谢以及血糖稳定起着重要的调节作用，能够增强胰岛素敏感性和胰岛素分泌，参与胰岛素抵抗发生的全过程[4]。研究发现，妊娠期脂联素水平的降低，可加重胰岛素抵抗，引发GDM发生[5]。脂联素基因(ADIPOQ)多态性发生，影响血清脂联素表达水平,从而可能导致GDM发生。但是，目前关于ADIPOQ 基因rs1501299(+276G/T)位点多态性与GDM的研究结果存在争议，因此基于先前研究进行meta分析，以期得到可靠的结论。

1 资料与方法

1.1 文献检索

检索中英文数据库中国知网、万方、维普、CBM、EMBASE、Pubmed和web of science等，搜索有关脂联素基因多态性与妊娠期糖尿病相关的病例对照研究。检索中文关键词：脂联素基因、单核苷酸多态性、rs1501299、ADIPOQ、+276G/T、妊娠期糖尿病；英文搜索关键词gene polymorphisms、rs1501299、gestational diabetes mellitus、+276G/T 、ADIPOQ、adiponectin。数据检索截止时间至2021年10月，同时阅读参考文献，使纳入文献尽可能全面，文献语种限定为中文和英文。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①关于脂联素基因(ADIPOQ)多态性与妊娠期糖尿病的关系研究；②研究类型为病例对照，且病例组为妊娠期糖尿病患者，对照组为健康孕妇；③研究中包含脂联素基因的rs1501299位点，且包含或者可计算出各基因型在观察组和对照组具体的分布频数。排除标准：①数据不完整或者重复发表；②综述、meta分析类文献；③病例研究和报道；④研究质量不可靠(NOS<5)；⑤对照组基因型分布不符合哈迪-温伯格(H-W)平衡定律，且影响meta分析结果稳定性的研究。

1.3 文献质量评价

研究人员根据NOS量表对纳入文献进行质量评价，NOS≥5分为高质量文献。评分标准由病例和对照两组的可比性、人群的选择和暴露因素的测量3个部分组成，共包含8个项目，总分是9分[6]。

1.4 资料提取

两个研究者分别在数据库进行文献检索，并根据纳入和排除标准进行筛选，意见不一致时互相讨论或者咨询第3位研究者。设计资料提取表提取数据，内容包括发表时间、第一作者、国家、基因分型方法、种族、观察组和对照组的样本量以及各基因型分布频数、对照组中Hardy-Weinberg平衡的P值和NOS得分。

1.5 统计学分析

采用State软件统计95%可信度区间(95%CI)和比值比(OR)，分析脂联素基因rs1501299位点多态性与妊娠期糖尿病之间的关系。对纳入文献对照组基因型分布进行哈迪-温伯格平衡检验(H-W)，当P>0.05表示群体的基因来自同一孟德尔群体。rs1501299位点3种基因型包含GG、GT和TT，分别计算纯合比较模型TT比GG、杂合比较模型TG比GG、等位基因模型T 比G、显性比较模型TT+TG比GG和隐性比较模型TT比GG+TG，P<0.05具有统计学意义。采用Q检验和I2定量对纳入的文献的异质性进行检测，若I2≥50%，表明存在明显异质性，分析采用随机效应模型，按照不同种族分为亚洲和高加索，不同基因分型方法分为测序、PCR-RFLP和其他(包含荧光定量PCR和Taq-Man)进行亚组分析寻找异质性来源，反之采用固定效应模型[7]。采用敏感性分析评价meta分析结果的稳定性[8]。最后通过Begg秩相关法和Egger线性回归法检测发表偏倚，P>0.05表示无发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索

通过数据库检索得到相关文献41篇，根据纳入和排除标准，剔除7篇综述、5篇meta分析、10篇研究位点不包含rs1501299位点、7篇数据重复和1篇研究对象非GDM文献，最终共纳入11篇文献，包含英文文献2篇和中文文献9篇，对照组和观察组人数分别为1551例和1429例。除华沛旻等[14]报道文献外，对照组基因型分布均符合 H-W平衡定律。 见表1。

2.2 文献质量情况

文献质量评价NOS为5～7，均为高质量文献。见表1。

表1 纳入文献的基本情况

2.3 分析结果

ADIPOQ(rs1501299)5种基因模型T比G(OR=0.93, 95%CI 0.83～1.04)、TT比GG(OR=0.87, 95%CI 0.67～1.13)、TG比GG(OR=0.96, 95%CI 0.82～1.13)、TT+TG比GG(OR=0.94, 95%CI 0.81～1.10)和TT比GG+TG(OR=0.87, 95%CI 0.70～1.08)，结果提示ADIPOQ(rs1501299)基因多态性与妊娠期糖尿病发生不存在相关性。按照不同种族和基因分型方法进行亚组分析，结果均无统计学意义。见表2和图1(729页)。

表2 ADIPOQ(rs1501299)基因多态性与妊娠期糖尿病关系的meta分析

2.4 异质性分析

5个模型结果显示，I2值均<50%，采用固定效应模型，未发现明显的异质性。见表2。

2.5 敏感性分析

通过敏感性分析，剔除不符合H-W平衡定律的华沛旻等[14]报道文献，重新计算各模型合并效应量，结果无明显改变。

2.6 发表偏倚

通过Begg秩相关法和Egger线性回归法检测发表偏倚，5个模型的漏斗图均对称，且Egger检测结果P>0.05，说明未发生发表偏倚，见表3和图2(730页)。

表3 ADIPOQ(rs1501299)基因多态位点Egger检验比较

3 讨论

研究发现，胰岛素抵抗与GDM发生密切相关，随着母体内胎盘激素水平升高，GDM患者早期会出现皮下组织的堆积、脂肪代谢紊乱，晚期胰岛素分泌水平升高，出现生理性胰岛素抵抗状态，当胰岛素分泌水平无法弥补胰岛素抵抗，会造成糖代谢异常，引发GDM[4]。脂联素是基因ADIPOQ编码，由脂肪细胞分泌，与胰岛素抵抗密切相关[20]。对于健康孕妇，血浆脂联素的水平随着孕周增加出现下降趋势，与孕期渐进性的胰岛素敏感性降低的现象一致,而在GDM患者中，脂联素水平下降更加明显，这与ADIPOQ基因转录编码活性降低紧密相关[13]。GDM对婴儿和产妇危害极大，因此早期筛查显得尤为重要。近年来，ADIPOQ基因多态性与GDM之间关系已得到广泛关注，其中+276G/T位点基因多态性与脂联素水平以及GDM发生发展存在一定关系，但是结果不尽相同。

本次研究共纳入11篇文献，对照组和观察组人数分别为1551例和1429例，5个模型结果显示ADIPOQ(rs1501299)基因多态性发生与GDM不存在相关性，与张展等[21]报道结果一致。按照基因分型方法和种族进行亚组分析，均未发现明显差异。对纳入的11篇文献进行H-W平衡检验，发现华沛旻等[14]报道文献不符合W-H平衡定律，剔除该文献后重新计算合并效应量，5种模型结果均无明显改变，说明本研究结果稳定。通过Begg秩相关法和Egger线性回归法检测发表偏倚，5种模型漏斗图均对称(P>0.05)，不存在发表偏倚，结果可靠。本次研究尚有不足：样本量小，研究人群局限于中国、保加利亚和波兰，各地区生活环境、饮食习惯、生活方式以及年龄等信息无法获取，对结果可能产生影响。

综上所述，ADIPOQ(rs1501299)基因多态性与GDM可能不存在相关性。ADIPOQ基因多态性与GDM的关系还有待扩大样本量深入研究，以便更好治疗GDM，促进婴儿和孕产妇健康。