维持性血液透析患者FGF-23、sclerostin及sTWEAK与冠状动脉钙化的相关性

胡小容 尤小英 屈小燕 贺意琴

慢性肾脏病属于临床较为常见的多发病症，具有高发病率和死亡率。维持性血液透析是处于终末期肾脏病患者替代治疗的主要方式［1］。但长时间的血液透析会引起钙磷代谢紊乱和心血管疾病，对患者生活质量产生严重影响，严重时可危及患者生命［2］。据统计维持性血液透析患者的主要死亡原因为心血管疾病，其中超过50%终末期慢性肾脏病患者死于心血管疾病，发病率是同年龄普通人群的20～30 倍［3］。临床认为血管钙化是维持性血液透析患者心血管疾病发病和死亡的主要影响因素，因此，如何有效预测、评估冠状动脉钙化程度成为当前研究热点［4］。

有研究表明，冠状动脉钙化与纤维细胞生长因子-23（fibroblast growth factor-23，FGF-23）、血清骨硬化蛋白（sclerostin）及可溶性肿瘤坏死因子样凋亡微弱诱导剂（Soluble tumor necrosis factor like weak apoptosis inducer，sTWEAK）有关［5］。对此，本研究对FGF-23、sclerostin 及sTWEAK 水平在维持性血液透析患者中的变化及其与冠状动脉钙化的相关性进行研究，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年11月至2020年12月重庆市大足区人民医院收治的148 例维持性血液透析患者，根据有无合并冠状动脉钙化将其分为合并组（n=59）、未合并组（n=89）。其中合并组经螺旋CT 检查，根据冠状动脉钙化积分［6］分为：轻度钙化（11～100 分）20 例；中度钙化（101～400 分）18 例；重度钙化（＞400 分）21 例。纳入标准：①符合冠状动脉钙化临床标准［7］，透析时间＞6 个月；②所有患者的临床资料均完整；③本研究经医院伦理委员会批准且患者及家属均同意参加本次研究，并签署相关协议书。排除标准：①合并其他恶性肿瘤者；②存在合并严重内分泌紊乱或自身免疫性疾病者；③中途退出研究者；④已使用免疫抑制剂、糖皮质激素等药物治疗者。两组患者基本资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组资料比较（±s，n）Table 1 Comparison of data between the two groups（±s，n）

表1 两组资料比较（±s，n）Table 1 Comparison of data between the two groups（±s，n）

组别合并组未合并组t/χ2值P 值n 59 89性别（男/女）31/28 49/40 0.090 0.764平均年龄（岁）55.58±10.73 56.13±10.35 0.312 0.756透析龄（年）4.86±1.16 4.63±1.65 0.929 0.355糖尿病（有/无）38/21 46/43 2.339 0.126高血压（有/无）35/24 47/42 0.609 0.435 BMI（kg/m2）24.85±3.59 23.43±3.08 0.760 0.449血脂（mmol/L）3.36±0.92 3.07±1.01 1.771 0.079

1.2 检测方法

收集所有参与研究者早晨空腹静脉血5 mL，静置30 min 后，使用离心机2 500 r/min（r=8 cm）分离血清，8 min 后取出低温保存。使用酶联免疫吸附法（Enzyme Linked Immune Sorbent Assay，ELISA）测 定FGF-23、sclerostin 及sTWEAK 水平。试剂盒均购自美国R&D 公司，操作严格按照说明书进行。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计软件进行统计分析。计量资料以（±s）表示，行t检验；计数资料以n（%）表示，行χ2检验；采用多元Logistic 回归分析影响维持性血液透析患者冠状动脉钙化的独立危险因素；以P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组FGF-23、sclerostin 及sTWEAK 水平比较

合并组FGF-23、sclerostin 水平高于未合并组，sTWEAK 水平低于未合并组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组FGF-23、sclerostin 及sTWEAK 水平比较（±s）Table 2 Comparison of the levels of FGF-23，sclerostin and sTWEAK between the two groups（±s）

表2 两组FGF-23、sclerostin 及sTWEAK 水平比较（±s）Table 2 Comparison of the levels of FGF-23，sclerostin and sTWEAK between the two groups（±s）

组别合并组未合并组t 值P 值n 59 89 FGF-23（mg/L）340.82±109.56 234.15±55.82 7.794＜0.001 Sclerostin（ng/L）41.56±5.91 23.05±3.28 27.511＜0.001 sTWEAK（pg/mL）186.52±14.591 260.35±31.56 16.804＜0.001

2.2 不同钙化程度患者FGF-23、sclerostin 及sTWEAK 水平比较

FGF-23、sclerostin 水平：轻度钙化＜中度钙化＜重度钙化，sTWEAK 水平：轻度钙化＞中度钙化＞重度钙化，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 不同钙化程度患者FGF-23、sclerostin 及sTWEAK 水平比较（±s）Table 3 Comparison of FGF-23，sclerostin and sTWEAKlevels in patients with different degrees of calcification（±s）

表3 不同钙化程度患者FGF-23、sclerostin 及sTWEAK 水平比较（±s）Table 3 Comparison of FGF-23，sclerostin and sTWEAKlevels in patients with different degrees of calcification（±s）

注：与轻度钙化比较，aP＜0.05；与中度钙化比较，bP＜0.05。

组别轻度钙化中度钙化重度钙化F 值P 值n 20 18 21 FGF-23（mg/L）285.35±82.39 335.54±110.26a 398.17±120.52ab 5.860 0.005 Sclerostin（ng/L）35.85±4.96 41.73±6.13a 46.85±7.74ab 18.690＜0.001 sTWEAK（pg/mL）220.85±15.96 184.76±13.85a 155.33±10.69ab 118.770＜0.001

2.3 影响冠状动脉钙化的单因素

血磷、FGF-23、Sclerostin、sTWEAK 为影响胶质瘤患者预后的单因素（P＜0.05）。见表4。

表4 分析影响维持性血液透析患者冠状动脉钙化的单因素［（±s），n（%）］Table 4 Analysis of single factors affecting coronary artery calcification in maintenance hemodialysis patients［（±s），n（%）］

表4 分析影响维持性血液透析患者冠状动脉钙化的单因素［（±s），n（%）］Table 4 Analysis of single factors affecting coronary artery calcification in maintenance hemodialysis patients［（±s），n（%）］

变量年龄（岁）性别高血压糖尿病血脂（mmol/L）透析龄（年）白蛋白（g/L）血红蛋白（g/L）血磷（mmol/L）血钙（umol/L）FGF-23（mg/L）Sclerostin（ng/L）sTWEAK（pg/mL）男女有无有无合并组（n=59）55.58±10.73 31（52.54）28（47.46）35（59.32）24（40.68）38（64.41）21（35.59）3.36±0.92 4.86±1.16 42.63±2.86 98.36±10.39 1.45±0.32 369.86±55.63 340.82±109.56 41.56±5.91 186.52±14.59未合并组（n=89）56.13±10.35 59（66.29）40（44.94）47（52.81）42（47.19）46（51.69）43（48.31）3.07±1.01 4.63±1.65 43.29±2.49 99.06±11.53 1.07±0.39 377.85±51.74 234.15±55.82 23.05±3.28 260.35±31.56 χ2/t 值0.312 0.090 0.609 2.339 1.771 0.929 1.487 0.376 6.222 0.894 7.794 27.511 16.804 P 值0.756 0.764 0.435 0.126 0.079 0.355 0.139 0.708＜0.001 0.373＜0.001＜0.001＜0.001

2.4 影响冠状动脉钙化的多因素

多因素Logistic回归模型分析结果显示，血磷、FGF-23、Sclerostin、sTWEAK 为影响维持性血液透析患者冠状动脉钙化的独立危险因素（P＜0.05）。见表5。

表5 分析影响维持性血液透析患者冠状动脉钙化的多因素Table 5 Analysis of multiple factors affecting coronary artery calcification in maintenance hemodialysis patients

3 讨论

随着生活水平的提高以及饮食习惯的变化，近年来慢性肾脏疾病的发生率正呈逐年升高趋势［8］。维持性血液透析是临床广泛用于治疗晚期慢性肾脏疾病的有效手段［9］。血管钙化发生于心血管系统软组织，具有主动性、可逆转性以及高度可调控性的特点。有调查发现血管钙化尤其是冠状动脉钙化是导致慢性肾脏疾病患者死亡的重要原因，认为冠状动脉钙化可作为预测心血管死亡风险的重要因子［10］。目前检测冠状动脉钙化主要以螺旋CT 和电子束CT 为主，但其检测费昂贵，射线剂量大，对患者经济、身体造成影响［11］。有研究认为维持性血液透析患者普遍存在钙磷代谢紊乱，而FGF23 可调节钙磷代谢，其含量会随着钙磷代谢紊乱严重程度增加，而血磷水平升高时，患者出现冠状动脉钙化的几率增加，因此FGF23 可作为检测患者冠状动脉钙化程度的参考［12］。但单一的检测指标无法为临床提供准确有效的参考。对此本文还对sclerostin 及sTWEAK 水平进行研究。有研究发现Sclerostin 可直接参与血管钙化过程，sTWEAK 可介导多种生物学效应，认为sclerostin及sTWEAK 水平与维持性血液透析出现冠状动脉钙化具有相关性［13］。本研究发现冠状动脉钙化患者FGF-23、sclerostinUI 及sTWEAK 水平高于未出现钙化患者。分析原因：FGF23 由骨细胞和骨成纤维细胞分泌，属于新型调节钙磷代谢的因子之一，随着肾脏疾病严重程度的不断加剧以及血液透析频率的增加，其表达水平随之升高，进一步加剧了钙磷代谢紊乱状况，继而增加了心血管意外事件发生的风险［14］；Sclerostin 在肾脏、胰腺、肺中表达，属于特异性糖蛋白，可有效抑制成骨细胞发育和骨形成，直接参与了动脉粥样硬化形成和血管钙化［15］；sTWEAK 是由肿瘤坏死因子样凋亡微弱诱导剂经蛋白酶作用后水解而形成的，可诱导促炎因子的产生，促进细胞生长、纤维化，刺激分子及基质金属蛋白酶表达、诱导细胞凋亡等［16］。同时还有研究认为FGF23、sclerostin 及sTWEAK 水平会随着患者动脉钙化程度出现不同的水平表达，其与冠状动脉钙化有着一定的联系［17］。本研究进一步研究发现，FGF-23、sclerostin 水平随着患者钙化程度的加重而升高，而sTWEAK 与之相反，其水平会随之减少，说明FGF23、sclerostin 及sTWEAK 与冠状动脉钙化关系密切。有研究认为FGF-23、sclerostin 及sTWEAK 水平变化是影响血管钙化的因素［18-19］。本研究进一步研究发现，血磷、FGF-23、Sclerostin、sTWEAK 均为影响冠状动脉钙化的危险因素，可能是由于血磷、FGF-23、Sclerostin、sTWEAK 在维持性血液透析患者动脉钙化发生、发展过程中发挥着至关重要的作用，从而影响动脉钙化结果。

综上所述，FGF-23、Sclerostin、sTWEAK 作为维持性血液透析影响冠状动脉钙化的因素，其水平随着冠状动脉钙化程度的不同而变化，临床可根据其水平变化作为参考依据。