血清CRP与骨髓形态检测在弥漫大B淋巴瘤患者中的临床意义

张红祥 张喜梅 李伟

淋巴瘤是一种常见的血液系统恶性肿瘤，主要发起于淋巴组织，由于发病比较隐蔽，故常常被漏诊或误诊引［1］。淋巴瘤霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。霍奇金淋巴瘤预后好，治愈率高，非霍奇金淋巴瘤类型复杂，占淋巴瘤的90%左右［2］。弥漫大B 淋巴瘤是最常见的非霍奇金淋巴瘤亚型，占非霍奇金淋巴瘤的30%～40%［3］。目前，国内外主要将组织病理学作为恶性淋巴瘤诊断的金标准，并与遗传学、临床症状及影像学等结合对患者进行分期、分型处理及判断预后，但上述检测方法尚无法便捷、全面且准确地进行诊断，故寻找新的方便、简单和易操作的检测指标对诊治淋巴瘤具有十分重要的意义。随着对弥漫大B 细胞淋巴瘤发病机制认识的深入，越来越多的证据表明分子生物学指标可能对淋巴瘤的预后有较高价值［4］。血清C-反应蛋白（Serum C-reactive protein；CRP）是一种急性时相反应蛋白，在炎症过程中浓度迅速增高，有报道指出CRP 在淋巴瘤患者中明显升高［5］，本研究旨在通过分析弥漫大B 淋巴瘤患者的血清CRP 及骨髓形态检验情况，探讨血清CRP 在淋巴瘤患者的诊断与转归预测中的临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

便利抽样法选取2018年1月至2021年6月期间许昌市中心医院肿瘤科收治的54 例弥漫大B 淋巴瘤患者为研究组（其中包括骨髓浸润者22 例和骨髓未浸润者32 例），其中浸润组22 例，男性15 例，女性7 例，年龄（53.81±18.28）岁；未浸润组32 例，男性22 例，女性10 例，年龄（54.21±19.07）岁；选取同期健康体检者为54 例为对照组，其中男性35 例，女性19 例，年龄（55.37±17.94）岁；研究组与对照组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

纳入标准：①所有患者的均符合中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊断与治疗指南（2013年版）中弥漫大B 淋巴瘤诊断标准［6］；②半年内均未有服用激素以及免疫调节制剂等药物；③临床资料完整；④均无认知功能异常；⑤均意识清醒；排除标准：①合并严重感染者；②合并有其他主要器官功能不全患者；③全身免疫系统严重障碍患者；④合并有精神障碍患者；⑤哺乳妊娠期妇女。所有研究对象及家属均知情同意，并经医院伦理委员会批准。

1.2 方法

①根据AnnArbor 制定的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma；NHL）标准［7］对患者进行分期，分为I 期（n=11）、II 期（n=15）、III 期（n=16）和IV 期（n=12）；②所有研究对象分别于治疗前采取外周静脉血5 mL，分离血清，采用免疫比浊法检测C-反应蛋白（CRP）水平；③骨髓细胞学检测［8］：对研究组骨髓涂片进行登记、编号；经瑞氏染色液处理，晾干镜检；利用光镜低倍镜检查是否有髓增生、巨核细胞系统增生等情况，并对涂片边缘进行观察，骨髓小粒周围是否存在异常细胞。所有检测均由许昌市中心医院检验科严格按照操作说明完成。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 22.0 软件，计量资料用（±s）表示，两组间行t检验，多组间用F检验。计数资料用n（%）表示，用χ2检验。ROC 曲线分析CRP 对弥漫大B 淋巴瘤预测价值以及临床参数判断弥漫大B 淋巴瘤是否存在骨髓浸润。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同分期患者的CRP 水平变化

研究组患者CRP 水平为（30.74±12.75）mg/L，对照组CRP 水平为（6.53±3.35）mg/L。研究组患者的CRP 水平显著高于对照组，且随着临床分期CRP 水平不断提高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 不同分期患者的CRP 水平变化（±s）Table 1 Changes in CRP levels in patients with different stages（±s）

表1 不同分期患者的CRP 水平变化（±s）Table 1 Changes in CRP levels in patients with different stages（±s）

注：a 表示与Ⅰ期比较，b 表示与Ⅱ期比较，c 表示与Ⅲ期比较，d 表示与Ⅳ期比较，P 均＜0.05。

分期I 期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期对照组F 值P 值n 11 15 16 12 54 CRP（mg/L）15.25±7.27 27.65±7.36a 33.21±8.28ab 45.52±8.53abc 6.53±3.35abcd 1329.133＜0.001

2.2 浸润组与非浸润组临床参数比较

浸润组与未浸润组患者性别、年龄、白细胞计数（WBC）、淋巴细胞比例、血红蛋白（HGB）差异均无统计学意义（P＞0.05）；浸润组患者血小板（PLT）水平和伴发淋巴瘤b 症状风险均显著低于非浸润组患者，CRP 水平显著高于非浸润组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 浸润组与非浸润组临床参数比较［n（%），（±s）］Table 2 Comparison of clinical parameters in the noninvasive group［n（%），（±s）］

表2 浸润组与非浸润组临床参数比较［n（%），（±s）］Table 2 Comparison of clinical parameters in the noninvasive group［n（%），（±s）］

项目性别t/χ2值P 值男女年龄（岁）WBC（×109/L）淋巴细胞比例（%）HGB（g/L）PLT（×109/L）淋巴瘤b 症状CRP（mg/L）浸润组（n=22）15（68.18）7（31.82）53.81±18.28 13.25±12.47 0.35±0.16 111.81±23.58 125.45±103.46 62.78±3.22 42.37±8.46未浸润组（n=32）22（68.75）10（31.25）54.21±19.07 9.53±3.35 0.28±0.12 110.42±23.38 276.15±123.71 68.15±4.66 22.86±6.53 0.002 0.077 1.611 1.837 0.214 4.692 4.684 6.667 0.965 0.939 0.113 0.072 0.831＜0.001＜0.001＜0.001

2.3 PLT、伴发淋巴瘤b 症状风险和CRP 对弥漫大B 淋巴瘤患者是否存在骨髓浸润效能分析

ROC 曲线分析显示，PLT 对应 的AUC 值为0.822，并且对应最佳界值为277.79，PLT 判断弥漫大B 淋巴瘤患者是否存在骨髓浸润敏感度和特异度分别为100%和53.1%；伴发淋巴瘤b 症状风险对应的AUC 值为0.832，并且对应最佳界值为66.07，伴发淋巴瘤b 症状风险判断弥漫大B 淋巴瘤患者是否存在骨髓浸润敏感度和特异度分别为95.5%和68.7%；CRP 对应的AUC 值为0.893，并且对应最佳界值为36.08，CRP 判断弥漫大B 淋巴瘤患者是否存在骨髓浸润敏感度和特异度分别为77.3%和93.7%。见表3、图1。

表3 PLT、伴发淋巴瘤b 症状风险和CRP 对弥漫大B 淋巴瘤患者是否存在骨髓浸润效能分析Table 3 Analysis of PLT，risk of accompanying lymphoma b symptoms and CRP in patients with diffuse large B lymphoma

图1 ROC 曲线图Figure 1 ROC curve

3 讨论

弥漫大B 淋巴瘤作为成非霍奇金相关淋巴瘤的一种，临床上以化疗为主要治疗方式，部分患者治疗后可痊愈，但大部分患者治疗后仍无法完全缓解，导致弥漫大B 淋巴瘤患者最终发生死亡。既往研究发现，淋巴瘤患者随着IPI 指数增加，其5年内生存率会发生显著的下降。因此我们需要寻求某些新型观察指标来帮助筛选预后欠佳患者，让其接受进一步治疗［9］。

CRP 是由肝脏合成的一种结构为环状五聚体的机体急性炎症反应蛋白，被认为是机体炎症反应的非特异性标记物［8］。其一级结构包含5 个相同的亚单位，亚单位间以非共价键相结合，每个亚单位在其表面都含有CRP 配体结合位点。近年来大量研究表明，CRP 在淋巴瘤及多种实体肿瘤肿瘤中明显升高［10］。研究表明，炎症反应在肿瘤的发生过程中起到重要的作用。在机体免疫系统肿瘤细胞的相互作用中产生大量炎症因子，这些炎症因子参与了肿瘤细胞的生长、转移等过程。白介素1（IL-1），白介素6（IL-6），肿瘤坏死因子α（TNF-α），γ-干扰素（IFN-γ）等炎症因子在多种肿瘤患者中高表达，这些炎症因子一方面可促进肿瘤生长、增殖、转移，另一方面这些炎症因子可刺激肝细胞合成CRP。这可能是肿瘤患者CRP 增高的机制［11-13］。有研究认为淋巴瘤患者中CRP 水平明显升高，但淋巴瘤是一组异质性较强的疾病，不同亚型的淋巴瘤的生物学特点常常不同［14-15］。本研究中54 例弥漫大B 淋巴瘤患者CRP 水平明显高于健康人群，且CRP 水平随着疾病分期不断提高。因此我们推测其他类型的淋巴瘤可能也存在这一特点。这证实其对于淋巴瘤疾病、病情的分级有意义，提示血清CRP 可作为淋巴瘤疾病病情严重程度的参考指标。Haase 等［16］的研究表明在霍奇金淋巴瘤患者中，有B 组症状的患者CRP 水平明显高于无B 组症状的患者，有节外侵犯的患者CRP 水平明显高于无节外侵犯的患者。而我们的研究进一步表明淋巴瘤患者CRP 与分期及危险度分级之间存在正相关性。

本研究发现，浸润组患者血清CRP 水平明显高于未浸润组患者，这表明弥漫大B 淋巴瘤患者行血清CRP 水平与骨髓形态联合检测，可用于评估骨髓浸润是否进行，有利于合理选择临床治疗方案。另外，浸润组患者的PLT 和伴发淋巴瘤b症状风险低于未浸润组患者，提示PLT 及淋巴瘤b症状等均可在一定程度上反应淋巴瘤患者的骨髓浸润情况。而ROC 曲线结果表明，PLT、淋巴瘤b症状、CRP 判断弥漫大B 淋巴瘤患者是否存在骨髓浸润的约登指数分别为0.531、0.642、0.71；PLT、淋巴瘤b 症状、CRP 敏感度分别为100%、95.5%、77.3%；特异度分别为：53.1%、68.7%、93.7%；cut-off 值分别为277.79、66.07、36.08。提示PLT、淋巴瘤b 症状、CRP 判断弥漫大B 淋巴瘤患者是否存在骨髓浸润可提供一定的理论依据。但本研究受样本量、时间等因素影响，关于淋巴瘤患者行血清CRP 与骨髓形态联合检测的深入价值，有待后续临床研究证实。

综上所述，CRP 可能成为反映弥漫大B 淋巴瘤患病及疾病变化的指标，并且有可能用于判断不同弥漫大B 淋巴瘤患者的预后。