慢加急性肝衰竭患者长期生存状况变化及临床特点分析

康玮玮 田辉 冯丽丽 刘立伟 徐曼曼 孔明 段钟平 邹正升 陈煜

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)是在各种诱因作用下，发生在慢性肝病基础上的以急性黄疸加深、凝血功能障碍为表现的综合征，组织病理检查可以观察到发生新的程度不等的肝细胞坏死性病变[1]。目前已有众多预测模型如MELD评分、CTP评分、SOFA评分、ARRC评分等用来评估患者的预后，其中MELD评分、SOFA评分对病死率预测价值较高[2-4]。由于各国家地区ACLF病因及诊断标准不尽相同，所以预测模型的应用要因人而异、因地制宜。真实世界也有很多研究着眼于ACLF生存期及预后的评估及预测，目前疾病的可逆性和长期生存以及复发性失代偿和肝脏恶性肿瘤的风险都难以确定[5]。本研究除了关注患者生存期，更关注患者短期及远期生存状态及其动态变化，期待能为提高患者生存质量、合理配置医疗资源提供更多思路。

资料与方法

一、研究对象

本研究为回顾性队列研究，收集2015年1月1日至2019年6月30日在首都医科大学附属北京佑安医院住院的慢加急性肝衰竭患者的信息。入组标准：①符合《肝衰竭诊治指南(2018版)》[1]中慢加急性肝衰竭诊断标准；②有3个月及1年随访结局。排除标准：①肝癌及其他恶性肿瘤；②严重的肝外器官基础疾病；③妊娠及哺乳妇女。

二、资料收集

收集患者的性别、年龄等一般资料，收集基线、3个月及1年的生存状态、合并症及实验室检查结果等资料。

三、评价指标

将随访1年的生存状态按长期预后转归等级分为[6]：Ⅰ级为理想的结局，无肝硬化；Ⅱ级为满意的结局，代偿性肝硬化，表现为可逆转的肝硬化或持续代偿性的肝硬化；Ⅲ级为可接受的结局，失代偿性肝硬化，表现为失代偿性肝硬化或慢性肝衰竭；Ⅳ级为肝移植后存活结局；Ⅴ级为死亡结局。动态观察ACLF患者恢复后3月及1年的生存状态及其动态变化。其中代偿期肝硬化、失代偿期肝硬化诊断标准符合《肝硬化诊治指南(2019版)》[7]。随访1年时肝脏疾病状态好转的患者，因随访时间有限、缺乏病理结果，暂不符合指南中肝硬化再代偿和/或逆转的诊断标准，仅表示生存状态的改善。

四、数据分析

采用SPSS 23.0软件分析数据，连续变量采用中位数(四分位数间距)表示，分类变量采用频数(率)表示。

结 果

一、入组患者的基线及转归特征分析

共入组167例ACLF患者，患者年龄为45(39,53)岁，男性136例(81.4%)。病因中以慢性HBV感染为主123例(73.7%)，其他病因44例(26.3%)。非肝硬化患者68例(40.7%)、肝硬化患者99例(59.3%)。随访3个月肝移植后存活16例(9.6%)，3个月死亡56例(33.5%)，随访1年肝移植后存活15例(9.0%)，1年死亡67例(40.1%)。将患者随访1年的结果按照长期预后转归等级分为：Ⅰ级无肝硬化，26例(15.6%)；Ⅱ级可逆转/持续代偿肝硬化，39例(23.4%)；Ⅲ级失代偿性肝硬化或慢性肝衰竭，20例(12.0%)；Ⅳ级为移植后存活结局，15例(9.0%)；Ⅴ级为死亡结局，67例(40.1%)。

二、非肝硬化患者3个月及1年的生存状况变化

随访3个月时，非肝硬化的ACLF患者中，有11例(16.2%)患者仍处于非肝硬化状态，23例(33.8%)为代偿期肝硬化状态，14例(20.6%)为失代偿期肝硬化状态，5例(7.4%)行肝移植治疗后存活，15例(22.1%)死亡。随访至1年，3个月时为非肝硬化的11例患者中8例仍处于非肝硬化状态，1例进展至代偿期肝硬化，2例进展至失代偿期肝硬化；3个月时为代偿期肝硬化的23例患者中15例为非肝硬化，5例仍处于代偿期肝硬化，3例进展至失代偿期肝硬化；3个月时为失代偿期肝硬化的14例患者中3例为非肝硬化，9例为代偿期肝硬化，2例仍处于失代偿期肝硬化；3个月时肝移植后存活的5例患者中1例死亡(见图1)。

图1 基础疾病为非肝硬化患者3个月及1年的生存状况比较

三、肝硬化患者3月及1年的生存状况变化

肝硬化的ACLF患者共99例。随访3个月时，仍为肝硬化状态，14例(14.1%)为代偿期肝硬化，33例(33.3%)为失代偿期肝硬化，11例(11.1%)肝移植治疗后存活，41例(41.1%)死亡。继续随访至1年，3个月时为代偿期肝硬化状态的14例患者中11例仍处于代偿期肝硬化，3例进展至失代偿期肝硬化；3个月时为失代偿期肝硬化状态的33例患者中13例为代偿期肝硬化状态，10例仍处于失代偿期肝硬化状态，1例肝移植后存活，9例死亡；3月时肝移植后存活的11例患者中1例死亡(见图2)。

图2 基础疾病为肝硬化患者3个月及1年的生存状况比较

讨 论

本研究结果显示，ACLF病因中以慢性HBV感染为主，占73.7%，与国内研究结果一致[8]，而国外多以酒精性肝硬化为基础病。文献报道，ACLF患者28 d病死率可达18.2%～32.8%，3月病死率高达50.%～90%，1年病死率为23.9%～50.4%[9-15]。研究显示3个月病死率33.5%，1年病死率40.1%，远期病死率与国内外研究相当，短期病死率较国外研究更低，可能与国外的ACLF患者多以肝硬化为基础病，而我国的ACLF基础疾病除肝硬化外还有一定比例为慢性肝炎的患者有关。ACLF的病理生理学改变是循环病原体相关分子模式和损伤相关分子模式所维持的强烈的全身炎症反应，导致免疫功能障碍使宿主容易细菌移位和感染，多器官衰竭也可能是宿主炎症的免疫系统过度反应的结果，在这个过程中肝硬化患者更多合并肝性脑病、腹腔感染、消化道出血、肝肾综合征、肝肺综合征等严重并发症[5,16,17]，其免疫功能、肝脏及肝外其他脏器功能更难以抵抗强烈的炎症风暴。

本研究发现随访3个月及1年ACLF患者的生存状态是动态变化的。3个月评估同样是存活的患者，远期生存状态截然不同。有的患者疾病持续进展至终末期肝病，远期生存质量差、并发症发生率高、社会医疗成本高，家庭负担重，这可能与炎症风暴所致的肝脏及其他脏器功能障碍持续进展有关，也可能与经历急性打击后，肝星状细胞活性恢复，持续介导肝纤维化的发生发展有关[5,18]。有的患者经过积极治疗，疾病状态逐渐改善，远期有可能获得更好的生活质量，这可能与ACLF炎症风暴控制后疾病及各个脏器损伤可逆相关，也可能与肝细胞再生能力的恢复有关[5、18]。ACLF疾病临床进程复杂多变，本研究更加关注患者疾病的动态变化及远期生存状态，希望能更好的协助预后评估，指导药物、人工肝及肝移植治疗的时机。

随着生活水平的提高，既关注ACLF患者早期活下来，更关注长期活得好。本研究发现非肝硬化基础的ACLF患者，内科治疗3个月存活率70.6%，1年有超过1/3的患者恢复至非肝硬化状态，有更好的生存质量；肝硬化基础的ACLF患者内科治疗3个月存活率47.4%，1年没有患者恢复至非肝硬化状态。也有研究显示，ACLF急性损伤后3个月存活的患者有较好的长期存活率，既往的失代偿病史是影响ACLF患者长期生存结局的重要的因素[13，19，20]。因此，在临床诊疗中要关注ACLF基础疾病对预后的影响，同时ACLF患者早期存活后随着治疗的开展疾病状态仍会动态变化，临床诊疗不能满足于追求短期生存，还要着眼于存活患者远期生存结局，并通过对患者进行密切随访、持续管理，以维持肝病稳定甚至好转、防治疾病反复甚至加重。