不明原因儿童严重急性肝炎的新假说——新冠病毒“超抗原”

赖荣陶 陈挥昂 李应懿 谢青

不明原因儿童严重急性肝炎的发病多以5岁以下幼儿为主，无性别差异，暂无成人感染案例。发病高峰期主要开始在今年3—4月，主要引发儿童严重急性肝炎，生化指标丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶异常升高，伴有黄疸；临床表现为乏力，恶心、呕吐，皮肤巩膜黄染，嗜睡，腹痛，肝脾肿大等。病例散发，无聚集性，病例间也不存在流行病学关联。患儿无疫区旅行史，也无特殊毒物、药物、食品和饮水的暴露接触史。

最近，部分学者怀疑其发病机制或与SARS-CoV-2感染相关。他们推测不明原因儿童急性肝炎的发病机制或与新冠病毒超抗原相关，提出了含有相关动物实验依据的发病机制假说，为解释该类病例的发病机制提供新的思路。

一、何为超抗原？

超抗原(superantigen，SAg，图1)定义为一类只需要极低浓度(1～10 ng/mL)就可非特异性激活高达20%～25%的T细胞，而经典反应中抗原浓度需0.01%，才产生极强的免疫应答。普通蛋白质抗原进入体内后首先要被APC降解为抗原肽，结合于MHC分子沟槽中，才能被T细胞的特异性TCR分子识别，激活后续的免疫反应；但SAg则不同，其一端能够直接与TCR的Vβ链结合，另一端和APC表面的MHCⅡ类分子的抗原结合槽结合，以完整蛋白的形式激活T细胞。SAg不涉及与MHC和TCR的识别，不受MHC的限制，因此SAg能够跳过正常的免疫识别过程，直接诱导T细胞应答，非特异性激活T细胞分泌大量细胞因子。SAg对T细胞和B淋巴细胞(表达MHC-Ⅱ)以及先天免疫细胞的激活最终导致细胞因子风暴和中毒性休克[1]。

图1 超抗原(SAg)激活T细胞机制示意图

二、SEB是典型的超抗原，腺病毒可增加其反应程度

葡萄球菌肠毒素B(staphylococcal enterotoxin B，SEB)是典型的外源性超抗原，可触发广泛的非特异性T细胞激活。SEB能大规模激活和增殖T细胞，导致T细胞产生大量促炎细胞因子，包括IFN-γ、TNF-α和IL-2。既往有研究发现,腺病毒感染可增加对SEB反应的严重程度。在腺病毒感染的小鼠中，SEB 引发了更为严重的低温，并导致肝脏细胞凋亡(图2)。腺病毒感染可导致随后SEB介导的中毒性休克敏感性升高，进一步导致肝衰竭和死亡[2]。

图2 腺病毒增强SEB导致严重的低体温和炎性细胞因子激活，转氨酶显著升高(Infect Immun,2005 Jun;73:3375-3384.)

三、SARS-CoV-2与SEB有相似序列和结构

SARS-CoV-2棘突蛋白一部分编码的超抗原基序，与SEB超抗原在序列和结构的组成上有很高的相似性[3](图3)。且这种相似性只存在于SEB与SARS-CoV-2之间，其他类型的冠状病毒虽然和SARS-CoV-2存在相似序列，但和SEB之间并没有任何相似性。因此，SARS-CoV-2的超抗原特性独有且强大[3]。SARS-CoV-2感染导致患儿病毒库的形成，即SARS-CoV-2在胃肠道持续存在并且可导致病毒蛋白在肠上皮反复释放，从而持续激活免疫反应。这种重复的免疫激活可能由SARS-CoV-2棘突蛋白内的超抗原基序(super-antigen motif)介导[4]。

图3 SARS-CoV-2与SEB有相似序列

四、腺病毒增强SARS-CoV-2超抗原介导的T细胞激活，或引发严重急性肝炎

鉴于SEB超抗原基序与SARS-CoV-2相似，因此从某种程度上模拟了SARS-CoV-2感染诱导的免疫激活过程，但并非直接证据。其结果可以用腺病毒诱导的Ⅰ型免疫偏移(type-1 immune skewing)来解释，在感染腺病毒的情况下，SEB导致过量的IFN-γ产生和IFN-γ介导的肝细胞凋亡[4]。

因此，部分学者认为最近报道的儿童严重急性肝炎病例可能是由于先前感染SARS-CoV-2而产生的病毒库，其棘突蛋白作为超抗原于儿童肠道触发广泛的非特异性T细胞激活，此时腺病毒感染可诱导Ⅰ型免疫偏斜，产生过量炎症因子，诱导肝细胞凋亡所致[4]。

SARS-CoV-2超抗原是否是本次儿童不明原因严重急性肝炎的“罪魁祸首”，尚不能过早、匆忙下定论，还需要收集详实的临床数据和进行更多可靠的机制研究，需要更多病毒学家、免疫学家、病理学家的通力合作予以证实。如：(1)完成不明原因严重急性肝炎患儿的回顾性血液IgG、IgM抗体定量检测，尤其在5岁以下未接种新冠疫苗的患儿中意义重大；(2)邀请病理学家评估患儿肝穿刺标本，除寻找是否存在腺病毒包涵体以外，更希望得到肝脏组织学特点的细致线索，例如是否存在界面性肝炎，淋巴细胞、浆细胞侵入等免疫介导的肝脏炎症改变；(3)回顾性分析疫情爆发两年多来，与其他呼吸道病毒相比，感染SARS-CoV-2患儿的肝脏生化指标变化，除肝酶指标，反映肝损伤严重程度的胆红素水平也应考虑在内。

作为临床医生，除了疾病的发病机制，同样关心患者的救治和预防，如果发现免疫介导的免疫激活依据，应尽早进行免疫抑制治疗(例如泼尼松龙、氢化可的松等)，或许可挽救生命。

目前，在该病的原因及发病机制尚未清楚的情况下，仍应做好力所能及的预防措施：(1)注意儿童手部卫生，勤洗手，可携带便携洗手液，预防粪口传播；(2)戴口罩，尽量减少前往人群聚集场所，预防呼吸道传播；(3)注意家庭卫生防范措施，父母与儿童衣物分别单独洗涤；(4)注意儿童消化道相关症状，例如皮肤巩膜黄染、腹泻或呕吐，及时就医。

(本文经上海市免疫学研究所副所长李斌教授审修，特此致谢!)