预测肝衰竭患者并发感染列线图模型的建立

史东阳 伏倩倩 肖玲燕 杨凯 郑以山

肝衰竭是指肝脏受到多种因素(如病毒、酒精、药物等)损害，肝细胞大量坏死，导致肝脏功能发生严重障碍或失代偿，进而出现以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群[1]。以对症支持治疗为主，整体预后差，病死率高[2]。感染是肝衰竭的常见诱因，同时肝功能衰竭也会增加感染的风险，肝衰竭患者合并感染后会增加病死率[3,4]。本研究建立可以预测肝衰竭患者并发感染的列线图模型并应用于临床，以期早期发现感染高风险患者，为防治肝衰竭合并感染提供临床指导。

材料与方法

一、研究对象

回顾性分析2014年1月1日至2019年12月31日在南京市第二医院ICU住院治疗的肝衰竭患者252例。肝衰竭的诊断及分期符合中华医学会肝病学分会/感染病学分会联合制定的《肝衰竭诊疗指南(2018年版)》[5]。包括各种原因引起的急性肝衰竭、亚急性肝衰竭、慢性肝衰竭，根据是否并发感染，分为感染组和非感染组。感染包括肺部感染、腹腔感染、血流感染、尿路感染等。感染诊断标准：①存在感染相关的临床症状，如发热、咳嗽、咳痰、呼吸衰竭、腹痛、腹腔胀气、腹腔高压、腹泻、尿频、尿急或排尿疼痛；②血培养阳性或体液分泌物(如痰液、腹水、尿液)培养出致病菌；③X 线或 CT 提示肺部感染，尿沉渣或腹水等体液常规提示白细胞计数增高；④对培养阴性患者，如若抗生素治疗有效，则应临床诊断合并感染。排除标准：①住院时间<48 h；②有肝脏恶性肿瘤或其他部位恶性肿瘤；③有免疫缺陷疾病。

二、观察指标

采集患者人口学资料及确诊24 h内的基础临床资料及检测指标，包括性别、年龄、是否肝硬化、并发症包括上消化道出血、腹水、肝性脑病、肝肾综合征，血常规指标(白细胞、血小板)、血生化指标(总胆红素、丙氨酸氨基转氨酶、天门冬氨酸氨基转氨酶、胆碱酯酶、球蛋白、白蛋白、前白蛋白、血清钾、血清钠、血清铁)、凝血酶原活动度、肌酐等。

三、统计学方法

结 果

一、logistic回归分析

单因素分析结果显示，两组患者在年龄、是否肝硬化、肝性脑病、腹水、肝肾综合征、APACHEII评分、白细胞计数、丙氨酸氨基转氨酶、白蛋白、胆碱酯酶、血清钾、血清铁及肌酐值等指标方面的差异具有统计学意义(P<0.05)，见表1。采用向前逐步回归法进行多因素回归分析结果提示，合并肝性脑病、腹水、肝肾综合征以及APACHEII评分是肝衰竭患者合并感染的独立危险因素，见表2。

表1 感染组和非感染组logistic单因素分析结果

表2 感染组和非感染组logistic多因素分析结果

二、列线图模型建立

根据logistic多因素分析结果，应用 R 软件构建预测肝衰竭患者并发感染的列线图模型，见图 1。

注：0=无，1=有，其中肝性脑病：0=无，数字代表肝性脑病分期；每个变量对应的分数相加后得出总分，总分相对应的风险(Risk)即为预测的肝衰竭患者并发感染的概率

三、模型验证和评估

R软件计算得出模型的一致性指数(C-index)为0.803，显示出良好的一致性。对列线图模型进行内部验证，采用Bootstrap法重复抽样1 000次，R软件绘出模型的校准曲线，结果显示列线图模型预测肝衰竭患者并发感染的风险与实际发生风险的平均绝对误差为0.038，表明模型的一致性良好，见图2。并作出列线图模型预测肝衰竭患者并发感染的受试者工作特征(ROC)曲线，曲线下面积(AUC) 为 0.812，95%可信区间为(0.760～0.864)，灵敏度为0.813，特异度为0.647，表明该列线图模型区分度良好。

注：X轴：预测肝衰竭患者并发感染的风险；Y轴：实际并发感染的风险，Apparent=观察到的曲线；Bias-corrected=偏差校正曲线；ideal=理想曲线

讨 论

无论何种原因所致的急性、亚急性、慢性肝衰竭，其治疗难度均较高，早期可给予积极干预治疗，晚期缺乏有效的治疗手段，预后较差[6]。肝衰竭时会合并多种并发症，感染是较为常见的并发症，这可能与肠道细菌移位、免疫功能缺陷和组织的直接破坏有关，且感染是导致肝衰竭发作和加重的常见诱因[7-9]。严重的肝功能损害也可能影响感染的恢复，从而造成恶性循环，因此，早期发现肝衰竭患者可能并发感染的危险因素并及早干预，显得尤为重要。Chen等[10]通过构建基于终末期肝病(MELD)的列线图模型，发现年龄、血清钠水平和MELD评分可以用来评估ACHBLF患者的3个月病死率。Cai等[11]研究发现，年龄、白细胞计数、MELD评分、肝性脑病和二次感染是慢加急性肝衰竭患者发生感染的独立危险因素，会增加患者90天病死率。但上述研究仅列出可能的危险因素，无法具体到每一个患者的评估，具有一定的抽象性，临床应用上具有一定的局限性。

本研究通过腹水、肝性脑病、肝肾综合征和APACHEII评分等4个危险因素建立预测模型，上述因素临床上较容易获得，且和感染密切相关。腹水是肝脏相关疾病的一个常见并发症，各种原因的肝衰竭均可合并严重的腹水；一般认为，腹水的产生是由于其生成和吸收失衡的结果，肝衰竭时多为血浆胶体渗透压降低、肝脏内分泌功能障碍、水钠潴留等原因所致，腹水一旦产生，可成为细菌生长繁殖的良好培养基，很容易并发感染[12-13]。肝衰竭患者容易出现肠道紊乱，肠道细菌移位，肠道细菌过度生长导致高氨血症，进而引起肝性脑病，肝性脑病患者容易并发各种感染，使患者处于高死亡风险中[14-15]。肝肾综合征是在严重肝病时发生的功能性急性肾功能衰竭，肝功能衰竭时容易并发肝肾综合征。Rogelio等[16]研究发现肝硬化慢性肝衰竭患者容易并发感染，感染和肝肾综合征存在明确的相关性，而肝肾综合征一旦合并感染，其3个月生存率仅为21%。APACHEII评分是急性生理和慢性健康评分，多用于评估入重症监护室的患者病情，分值越高提示预后越差，病死率越高[17]。本研究中所有患者均进入重症监护病房加强治疗，APACHEII评分越高的患者越容易合并感染。根据上述危险因素建立了预测肝衰竭并发感染概率的可视化的列线图模型，通过模型各变量的预测值计算出总分，得出总分所对应的概率值，通过验证发现该模型的一致性指数(C-index)为0.803，ROC曲线下面积为 0.812，显示出良好的一致性和区分度，使用此模型可以较为准确的预测肝衰竭患者出现感染并发症的概率。该模型中的变量临床上容易获取，便于临床患者的早期评估，对并发感染的高概率患者尽早制定个性化诊疗方案，可能有助于改善患者的临床治疗结局。

本列线图模型未纳入年龄、性别、胆红素、白细胞、白蛋白等指标，一方面与样本量有限有关，另一方面因暴发性肝衰竭、肝硬化慢性肝衰竭的发病和年龄、性别等因素相关性不大，一旦发生肝衰竭，胆红素值可迅速升高，且很难下降，而不管数值高低均有可能增加合并感染的机会。本研究为回顾性、单中心临床研究，对模型只进行内部验证，缺乏外部验证，需要通过多中心、外部验证以进一步明确该模型的外推可能性。

综上所述，肝衰竭患者合并腹水、肝性脑病、肝肾综合征以及较高的APACHEII评分是其合并感染的独立危险因素。基于这4个危险因素建立的列线图模型可准确预测肝衰竭患者并发感染的概率，可在临床早期识别可能合并感染的肝衰竭人群，进而尽早干预治疗，以期提高救治成功率。