高频重复经颅磁刺激联合嗓音训练对帕金森病患者嗓音功能的影响

王晓雯，朱青青，陈 艳，钱 红，袁海新，赵 刚，刘 杰，张凤娇*

1上海市第五康复医院，上海 201699；2上海市第一人民医院，上海 200080

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一种原发性或自发性的进行性中枢神经系统退化疾病，好发于55岁以上人群［1］。目前我国65岁以上人群PD的发病率达到了1.7%［2］。研究显示，PD的主要病理机制是基底神经核黑质多巴胺（dopamine，Da）减少和路易体的形成，纹状体内以Da为主的神经递质含量减少，导致基底神经核动作调节能力失常，产生运动及非运动症状［3-4］。PD患者由于皮质-基底节-丘脑-皮质环路受损等原因，可能出现1个或多个的语言-嗓音层面的障碍。研究显示，近90%帕金森患者存在不同程度的嗓音功能障碍问题［5-6］，这将严重影响人际沟通，降低社会参与能力和生活质量。目前对于PD的嗓音障碍治疗主要以综合治疗为主，但是由于其诊疗存在评估标准不统一、评估工具缺乏标准化、干预体系缺乏结构化、干预手段针对性较差、治疗方法缺乏循证依据等，导致临床治疗周期长且效果不佳［7］。

在PD病理状态下，初级运动皮质的电活动受到明显抑制，初级运动皮质的兴奋性明显降低［8］。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一种非侵入性脑刺激技术，可以改变大脑皮质的兴奋性［9-10］。高频率（≥5 Hz）、高强度rTMS可产生兴奋性突触后电位总和，导致刺激部位神经的异常兴奋，还可提高局部皮质兴奋性，增加局部脑血流和代谢［11］。初级运动皮质区M1区（primary motor cortex area，M1）是运动皮质-皮质下环路的关键靶点，是神经调控PD运动症状的常用靶点［12］。有指南将双侧M1区高频刺激评定为C级证据［13］。KHEDR等［14-16］研究发现，采用高频rTMS刺激PD患者双侧M1区可能改变与之相邻的食管运动区的兴奋性和易化吞咽中枢的皮质兴奋性。本研究使用高频（5 Hz）rTMS刺激双侧的M1区联合嗓音训练治疗PD嗓音障碍患者，取得良好疗效。现报道如下。

1 临床资料

1.1 病例选择标准

1.1.1 诊断标准 符合《中国帕金森病的诊断标准（2016版）》有关PD的诊断标准［17］。

1.1.2 纳入标准 ①年龄55～79岁。②Hoehn-Yahr临床分期1～5期。③统一帕金森病评定量表（unified Parkinson's disease rating scale，UPDRS）Ⅱ语言和言语功能评分≥1级。④发病前能正常进行语言交流。⑤患者及其家属均知晓、同意本研方案，并自愿签署知情同意书。

1.1.3 排除标准 ①继发性帕金森综合征影响嗓音功能（包括外伤性、中毒性、血管性、肿瘤性、药源性、脑积水等）及帕金森叠加综合征。②合并有严重的心、肝、肾等疾病。③本次发病之前有言语语言障碍（包括失语症、嗓音障碍）病史或本次发病后并发其他言语语言障碍（如失语症、言语失用等）。④合并声带运动异常及其他器质性病变。⑤既往有慢性肺部疾病史和呼吸系统疾病史。⑥有明显认知功能障碍、精神异常及视听功能障碍。

1.1.4 中止和脱落标准 ①治疗依从性差，无法配合评估及治疗。②患者出现病情加重或出现不良事件，经医师判断不能继续治疗。

1.2 一般资料

选择2019年10月—2021年7月在上海市第五康复医院康复医学科和老年医学科治疗的帕金森病嗓音障碍患者30例。采用Excel 2010软件中RAND函数按1∶1随机分为对照组和观察组，每组15例。2组性别、年龄、病程、Hoehn-Yahr分期等一般资料比较无明显区别，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。本研究方案经上海市第五康复医院伦理审查通过（审批号：2020SQ078）。

表1 2组一般资料比较（±s）Table 1 Comparison of general date between two groups（±s）

表1 2组一般资料比较（±s）Table 1 Comparison of general date between two groups（±s）

组别对照组观察组例数15 15性别男8 7女7 8年龄/岁72.53±6.04 69.53±8.41病程/年4.13±1.05 5.13±1.22 Hoehn-Yahr分期1期0 4 2期3 0 3期3 4 4期3 4 5期6 3

2 方 法

2.1 治疗方法

2.1.1 对照组 给予帕金森病患者常规的药物治疗及嗓音训练。

2.1.1.1 常规药物治疗 在治疗期间，患者继续服用原治疗剂量美多芭（上海罗氏制药有限公司，生产批号：SH5617），于每次治疗前暂停服用抗PD的药物12 h。

2.1.1.2 常规嗓音训练

（1）腹式呼吸训练 呼吸方式存在异常的患者先进行卧位的腹式呼吸训练，再进行坐位和站立位的腹式呼吸训练。

（2）呼吸与发声协调训练 呼吸与发声协调能力差的患者进行呼吸与发声协调训练。常见训练方法有嗯哼法、数数法、啭音法等。

（3）呼吸支持能力训练 针对呼吸支持能力差的患者进行呼吸支持能力训练。主要包括通过快速用力呼气法、缓慢平稳呼气法、逐字提高句长法提高呼吸支持能力。

（4）嗓音实时重读训练 重读训练包括慢板、中板、快板3种节奏型，在重读治疗法基础上结合实时言语视听反馈技术，从获得柔和音质开始，逐步转变为清晰洪亮音质，以帮助患者重新校准感官反馈。

（5）音调训练 通过音调实时视听反馈训练进行音调的模仿匹配训练，提高音调的控制能力。如使用嗯哼音和乐调作为训练示范音、使用实时言语测量仪帮助患者找到其目标音调，并进行反复的音调可视反馈匹配训练。

（6）声带放松训练 包括喉部按摩法、音调实时反馈训练、哈欠-叹息法等。①喉部按摩法：治疗师以右手拇指和食指置于甲状软骨的两侧后缘，以拿法和揉法进行纵向按摩；然后以双手拇指指腹分别对患者颈前部第1、2、3侧线进行纵向推拿；以双手拇指分别点揉患者颈前部两侧的人迎穴、水突穴；以双手拇指和食指拿患者两侧颈前部的胸锁乳突肌。每次喉部按摩可进行约30 min。②音调实时反馈训练：主要是训练患者进行平调慢速旋转打嘟训练，让患者体会发声过程中声带的放松。患者通过观察平调慢速旋转打嘟过程中实时反馈的基频线，进行音调的感知，进而放松整个发声器官甚至颈部肌群。③哈欠-叹息法：指导患者叹息时发/h/音，然后加入一连串的/a/、/i/、/u/等。

（7）音质训练 通过哼鸣法和气泡发音法等，从而促进声带的闭合，改善音质。①哼鸣法：指导患者双唇闭合，气流从鼻腔发出，从易到难哼不同的调。②气泡发音法：指导患者微微张开嘴，尽量放松咽喉腔；呼气时，从喉咙中发出一系列低沉的、缓慢的噼啪声，如气泡冒出一样。

（8）共鸣放松训练 针对口腔共鸣功能存在后位聚焦患者，先进行共鸣放松训练，再依次进行伸舌法训练。①共鸣放松训练：包括下颌、舌放松训练等。②伸舌法训练：患者伸出舌头发元音/i/，如患者不能自己完成，治疗师可用食指抵住患者的下颌，帮其微微张开嘴，伸出舌头。若患者难以伸舌发音，可让患者用双手拉住双耳，挺胸，然后伸舌发音，注意颌部和舌部都要放松。40 min/次，1次/d，共训练30 d。

2.1.2 观察组 在对照组基础上给予rTMS刺激，在治疗期间，患者继续服用原治疗剂量药物，嘱入组患者于每次治疗前暂停服抗PD药物12 h。采用经颅磁刺激仪（武汉依瑞德医疗设备新技术有限公司，CCY-Ⅲ型）和“8”字型线圈，最大磁感应强度为6 T。治疗前测量阈值，其方法为：以靶肌为手指，嘱患者双手完全放松，手掌向上，在头部运动区手指控制区给予脉冲刺激，10次运动刺激中至少有5次在相应的靶肌上记录到约50μV运动诱发电位时的最小刺激强度为静息运动阈值［18］。刺激频率为5 Hz，刺激部位为患者的双侧初级运动皮质区（M1区），磁场强度为80%静息阈值，每序列20次脉冲，序列间隔11 s，每天刺激40个序列，双侧M1区各刺激10 min，20 min/次，1次/d，共训练30 d。

2.2 观察指标

分别于治疗前、治疗后（治疗30 d后）、随访（治疗结束后30 d）对患者各进行1次嗓音功能评估。每次评估前患者暂停服抗PD药物12 h，均在患者“清晨开期”进行评估。

2.2.1 ICF框架下的嗓音功能检测 使用上海慧敏医疗器械有限公司生产的嗓音言语功能测量与矫治仪（型号：Dr.Voice-1）、嗓音功能检测与矫治仪（型号：Dr.Speech-1C）检测b3100嗓音产生和b3101嗓音音质的参数指标。主要包括：最长声时（maximum phonation time，MPT）、最大数数能力（maximum counting ability，cMCA）、言语基频（fundamental frequency，F0）、声带接触率（contact quotient，CQ）、接触率微扰（contact quotient perturbation，CQP）、基频震颤（fundamental frequency tremor，F0t）、频段能量集中率（frequency band energy concentration rate，Ec）等嗓音产生指标和基频微扰（Jitter）、幅度微扰（Shimmer）、声门噪音（normalized noise energy，NNE）、/u/的第2共振峰频率（F2/u/）、/i/的第2共振峰频率（F2/i/）等嗓音音质指标。CQ反映了声带闭合的程度，CQP反映了声带闭合的规律性。

嗓音声学分析和电声门图检测在测试室（背景噪声＜45 dB）内进行。声学信号采集选用单向麦克风（苏州舒尔贸易有限公司，型号：SV10OC）、前置低通滤波放大器（上海泰亿格康复医疗科技股份有限公司，型号：LA01），设置采样频率：44 100 Hz，采样位数：16位，麦克风放大：25 dB，滤波：20 kHz，由嗓音言语功能测量与矫治仪采集和分析嗓音声学信号。嗓音声学信号采集的数据为MPT、cMCA、F0、F2/u/、F2/i/。电声门信号采集时外接电极置于甲状软骨两侧声带振动处，接另1套配置相同的前置低通波放大器（采样频率：44 100 Hz，采样位数：16位，EGG放大：低档），由嗓音功能检测与矫治仪采集和分析嗓音电声门信号，采集的数据有Shimmer、Jitter、NNE、Ec、F0t、CQ、CQP。

2.2.2 嗓音障碍指数评分 采用嗓音障碍指数（voice handicap index，VHI）问卷评估患者对自身嗓音障碍的主观感受［7］。主要从功能、生理、情感3个部分进行评估，每个部分包括10个条目，每个条目0～4分，总共120分。评分越高表示自我评估嗓音障碍越严重。

2.3 统计学方法

采用SPSS21.0软件进行统计学分析，计量资料服从正态分布以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内不同时间点比较采用重复测量方差分析。等级资料采用秩和检验。计数资料采用Fisher's精确概率检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

3 结 果

3.1 2组治疗前后嗓音功能比较

与治疗前比较，2组治疗后MPT、cMCA、F0t、Ec均明显提高，F0、NNE均明显降低（P＜0.05）；观察组随访MPT、cMCA、F0t、Ec均明显提高，F0、NNE均明显降低（P＜0.05）。与治疗后比较，观察组随访MPT、cMCA明显降低（P＜0.05）。与对照组同一时间点比较，观察组治疗后、随访MPT、cMCA、F0t、Ec均明显更高，CQP、NNE均明显更低（P＜0.05）。见表2。

表2 2组治疗前后嗓音功能比较（±s）Table 2 Comparison of voice function between two groups before and after treatment（±s）

注：与治疗前比较，1）P＜0.05；与治疗后比较，2）P＜0.05；与对照组同一时间点比较，3）P＜0.05。Note:Compared with before treatment,1)P＜0.05;compared with after treatment,2)P＜0.05;compared with the control group at the same time,3)P＜0.05.

组别对照组观察组例数15 15时间治疗前治疗后随访治疗前治疗后随访MPT/s 3.54±0.78 7.48±1.191）5.26±1.02 4.46±0.64 11.08±3.551）3）8.33±0.811）2）3）cMCA/s 3.71±0.80 6.94±1.181）5.45±0.88 4.93±0.65 10.19±0.841）3）7.85±0.761）2）3）F 0/Hz 183.33±31.40 159.33±21.481）168.60±22.69 182.87±33.91 155.47±22.711）162.00±23.131）F0t/Hz 1.96±0.09 2.75±0.211）2.17±0.132）1.92±0.21 3.49±0.191）3）2.85±0.251）3）Ec/%36.33±7.60 42.87±4.801）39.13±1.72 38.40±10.28 47.67±6.611）3）45.87±9.721）3）组别对照组观察组例数15 15时间治疗前治疗后随访治疗前治疗后随访CQ/%70.53±8.74 68.05±7.24 70.15±5.03 68.59±9.19 67.19±3.68 70.47±5.79 CQP/%3.99±1.02 2.35±0.56 3.59±0.79 3.84±1.50 1.08±0.241）3）1.84±0.263）Jitter/%0.29±0.04 0.24±0.03 0.25±0.03 0.28±0.04 0.20±0.02 0.19±0.02 Shimmer/%2.03±0.25 1.41±0.18 1.89±0.29 1.90±0.17 1.40±0.21 1.47±0.18 NNE/dB-10.96±0.96-14.21±3.281）-12.18±5.34-12.98±1.11-16.85±2.851）3）-15.78±3.371）3）

3.2 2组患者口部聚焦能力和嗓音障碍的自我主观感受比较

与治疗前比较，2组治疗后、随访F2/i/明显提高，VHI评分明显下降，差异具有统计学意义（P＜0.05）。与对照组同一时间点比较，观察组治疗后、随访F2/i/均明显提高，VHI评分均明显降低，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

4 讨 论

4.1 高频r TMS刺激双侧M 1区联合嗓音训练可以有效改善PD患者嗓音异常

嗓音的产生是在发声中枢控制下作用完成，是生理性的呼吸活动转化为物理性的发声活动的产物。嗓音产生主要涉及呼吸调节功能和发声功能两方面。

表3 2组治疗前后F2/u/、F2/i/、VHI评分比较（±s）Table 3 Comparison of F2/u/，F2/i/，VHI scoresbetween two groups before and after treatment（±s）

表3 2组治疗前后F2/u/、F2/i/、VHI评分比较（±s）Table 3 Comparison of F2/u/，F2/i/，VHI scoresbetween two groups before and after treatment（±s）

注：与治疗前比较，1）P＜0.05；与对照组同一时间点比较，2）P＜0.05。Note:Compared with before treatment,1)P＜0.05;compared with the control group at the same time,2)P＜0.05.

组别对照组观察组例数15 15时间治疗前治疗后随访治疗前治疗后随访（F2/u/）/Hz 717.46±178.05 720.81±108.58 720.73±111.16 729.60±123.63 743.45±146.70 739.13±106.60（F2/i/）/Hz 1 965.16±242.96 2 292.71±194.881）2 167.56±258.511）1 945.79±228.83 2 484.56±256.941）2）2 373.97±256.341）2）VHI/分54.40±12.28 28.33±8.591）31.80±9.871）48.73±15.75 21.47±9.141）2）22.20±7.311）2）

本研究结果显示，2组治疗前MPT、cMCA、Ec、F0t、F0均有异常，提示PD患者存在呼吸支持能力低、呼吸与发声的协调能力差、音调异常、声带震颤、声带振动时谐波能量的衰减等问题，与JIANG等［19］发现PD患者最长声时下降等研究结果一致，也与动态喉镜或电声门图下PD患者发声时存在声带内收不全、声带震颤、声带两侧不对称等研究结果相似［20］。与治疗前比较，观察组治疗后MPT、cMCA、F0t、Ec、F0均明显改善，提示rTMS联合嗓音训练可以明显改善PD患者的呼吸支持能力、呼吸与发声的协调能力、音调及音调的控制能力、声带震颤、声带振动时谐波能量的衰减。与对照组比较，观察组治疗后MPT、cMCA、F0t、Ec均明显更高，提示rTMS治疗PD患者在呼吸支持能力、呼吸与发声的协调能力、声带震颤、声带振动时谐波能量的衰减的效果更加显著。这与DIAS等［21］用5 Hz rTMS刺激M1区可以明显改善患者发声的基频及声强的研究结果一致。其可能原因如下：①高频rTMS增加了呼吸肌活动度、声门下气流压和声强，从而提高了呼吸支持能力和协调能力；提高声带的内收能力，减少声带震颤的频率。②高频rTMS可改善呼吸肌群、声带运动肌群、口唇舌运动肌群等肌肉僵硬状态，从而增加肌肉动作范围，改善喉上神经、喉返神经、舌下神经、面神经缺损，进而提高嗓音功能。

本研究结果显示，2组治疗前F0均处于声带频率振动次数过多水平，提示2组均存在音调过高的问题。这与MIDI等［22］研究显示，由于喉肌强直引起声带僵硬所致PD患者持续发元音时F0比正常人高的结果一致。与治疗前比较，2组治疗后、随访时F0均明显降低。这提示，高频rTMS和常规嗓音训练都可以降低PD患者的音调，改善患者音调及音调的控制能力，调整声带频率振动次数至正常范围内，但2组在改善音调及音调控制方面的持久性方面无明显区别。这可能与以下因素有关：高频rTMS可以减轻PD患者皮质下病变，改善声带的振动能力，从而改善音调。嗓音康复训练将嗓音实时重读治疗法、实时乐调匹配法、音调实时反馈训练等用于提高发声和声带放松训练，对于改善患者的音调也起到改善作用。但2组F0比较差异无统计学意义，这可能与患者配合度的差异、样本量较少有关。

4.2 高频r TMS刺激双侧M 1区联合嗓音训练可以有效改善PD患者的嗓音音质

嗓音音质主要涉及共鸣功能、声带振动的规律性、声门闭合的能力及声带闭合的规律性。本研究结果显示，2组CQ、Jitter、Shimmer、F2/u/均在正常范围值内［7］，提示2组患者的声带闭合能力、粗糙声、嘶哑声、舌向后运动无明显问题。但2组CQP、NNE、F2/i/、VHI评分均有异常，提示PD患者存在声带闭合的规律性差、有气息声出现、舌向前运动差、嗓音障碍的自我主观感受明显且强烈等问题，与BAUER等［23］研究发现PD患者对自身嗓音障碍有较强的主观感受和PD患者言语过程中舌部的运动灵活度下降的结果一致。本研究结果显示，2组治疗后VHI评分、NNE、F2/i/、CQP均明显改善；与对照组比较，观察组治疗后VHI评分、CQP、NNE、F2/i/均明显改善，说明rTMS和嗓音训练对PD患者舌向前运动、气息声、自我主观感受、声带闭合的规律性均有效果，而rTMS联合嗓音训练治疗PD患者声带闭合的规律性、舌向前运动、气息声、自我主观感受的效果更加显著。这与MURDOCH等［24］用高频（5 Hz）rTMS治疗PD患者，舌运动最大速率、舌运动最大距离均有明显改善的结果相似。这可能与以下因素有关：①高频rTMS可以减轻PD患者皮质下病变，减轻患者喉部闭锁延迟和口咽感觉减退情况，从而改善声带的振动和闭合能力［25］。②高频rTMS可以改善延髓的运动神经核受损和舌咽神经、迷走神经核舌下神经麻痹情况，减轻PD患者声音嘶哑、舌肌纤颤萎缩、咽部活动障碍、喉关闭不完全等状况，从而改善嗓音音质。

4.3 高频r TMS刺激双侧M 1区联合嗓音训练可以有效提高远期疗效

研究结果显示，与对照组比较，观察组随访时VHI评分、MPT、cMCA、F0t、Ec、NNE、F2/i/、CQP均明显改善，提示rTMS联合嗓音训练可以改善PD患者的呼吸支持能力、呼吸与发声的协调能力、声带闭合的规律性、舌向前运动、声带震颤、声带振动时谐波能量的衰减、气息声，并且嗓音障碍的自我主观感受的持久性优于常规嗓音训练，且能维持1个月。这提示，高频rTMS刺激双侧M1区联合嗓音训练可以有效提高远期疗效。这与HALLETT等［26］研究发现rTMS的刺激效果可持续数周至数月的结果一致，其改善嗓音障碍的作用机制可能与纠正脑血流灌注异常、抑制炎症反应、提高发声中枢的兴奋性、改善发音器官协调性等有关［27］。

5小结

rTMS联合嗓音训练能够提高PD患者的呼吸支持能力、呼吸与发声的协调能力、声带闭合的规律性、舌向前运动能力，减少声带震颤、声带振动时谐波能量的衰减、气息声，减轻嗓音障碍的自我主观感受，协同作用的远期疗效较好，值得临床推广。但本研究仍存在一些不足之处：如样本量较少，随访时间较短等。下一步研究开展大样本临床随机对照研究，延长随访时间，提高研究科学性，为rTMS治疗PD提供更多循证依据。