Beckwith-Wiedemann综合征合并血管瘤1例

周志聪，朱传瑞，关毅，许伟鹏，韩莎莎，柳国胜

（1.暨南大学附属第一医院 新生儿科，广东 广州 510630；2.深圳市罗湖区妇幼保健院 儿科，广东 深圳 518019）

Beckwith-Wiedemann综合征（Beckwith-Wiedemann syndrome，BWS）是一种过度发育疾病，具有一系列的临床表现，在近期发表的欧盟专家共识中被定义为Beckwith-Wiedemann谱系疾病（Beckwith-Wiedemann spectrum，BWSp）［1］。该共识提出了BWSp评分系统，将BWS症状分为主要症状和次要症状。主要症状包括巨舌、脐疝、偏侧过度生长、肾母细胞瘤、高胰岛素血症等，每个记2分；次要症状包括出生体质量＞均值的2个标准差、面部单纯红斑、短暂性低血糖、典型BWS相关性肿瘤、腹腔器官肿大、脐疝等，每个记1分。合计总分≥2分者需要进行基因检测以明确诊断，总分≥4分则可诊断为BWSp［1］。BWS是一种常见的基因印记疾病，主要由染色体11p15.5-11p15.4区域的遗传或表观遗传缺陷引起，其分子学诊断主要依赖于多重连接探针扩增技术［1］。染色体11p15.5的嵌合型节段性单亲二倍体占BWS患者基因表型的20%，可以导致胰岛素样生长因子2基因的过度表达以及细胞周期抑制基因的沉默，进而出现一系列临床症状［1-2］。据报道，该基因型有更高的肿瘤患病风险（16%），且肿瘤类型多样［1，3-4］。

血管瘤是婴幼儿最常见的血管肿瘤，目前发病机制不清，可能与多能干细胞对缺氧以及对来自肾素-血管紧张素系统刺激的异常反应有关［5］，主要通过口服普萘洛尔进行保守治疗［6］。BWS患儿有较高的肿瘤患病风险，但目前不认为血管瘤与BWS有关［7］。本文介绍了1例BWS合并血管瘤患儿的诊治及随访经过，旨在提高临床医生对本病的认识。

1 病例资料

患儿，男，39+周，于外院剖宫产出生。患儿为第1胎、第1产，无胎儿宫内窘迫，无窒息复苏史，Apgar评分1 min 8分，5 min 9分，10 min 10分，出生体质量5 400 g。生后1 h血糖为0，反复给予口服葡萄糖、喂奶 后，血 糖 仍 频 繁 下 降， 血 糖 波 动 于0～3.2 mmol·L-1。生后1 d，因反复低血糖转入暨南大学附属第一医院新生儿重症监护室。

母亲孕产史：孕期体健，规律产检，否认妊娠糖尿病，无创基因检查显示低风险。孕晚期胎儿超声检查提示胎儿宫内生长过快。否认家族遗传病史。

入院查体：体质量5 200 g，身长54 cm，头围36 cm。神志清楚，反应可，皮肤轻度黄染。右侧肩胛区可触及一大小约3 cm×3 cm肿物，边界清，质软，无波动感。舌肿大，凸出。前囟平软，大小约0.2 cm×0.2 cm。心音有力，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音；双肺呼吸音清。腹膨隆，脐部膨出，肝肋下5 cm，质软，脾肋下2 cm，质软。四肢肌张力稍高，右侧肢体较左侧粗大。见图1。

图1 患者图像

辅助检查：床旁彩超提示肝大，左肾肾盂增宽，右侧肩胛皮下实性占位，性质待排。入院当天以及生后8 d出现低血糖，测得患儿血浆胰岛素分别为10.5 mIU·L-1与32.97 mIU·L-1，提示存在高胰岛素血症。血常规以及其他激素测定未见明显异常。

疾病诊断：根据BWSp评分系统，该患儿评分为10分，被诊断为BWS。收集患儿及其父母的血液进行基因检测，拷贝数异常及相关单核苷酸多态性微阵列分析显示，患儿11号染色体11p15.5p15.4有至少2.72 Mb区域是嵌合的父源性单亲二倍体，为新发突变。该单亲二倍体区域父源和母源的等位基因比例约为83∶17。见图2。该基因检测结果从分子学上确认了BWS诊断。

图2 染色体纯合区间图谱显示该患儿11号染色体部分区域为父源性单亲二倍体

治疗过程：入院后患儿仍反复出现低血糖，给予肠内营养联合肠外营养维持血糖，并根据血糖情况调整葡萄糖输注速率，当患儿血糖低于2.6 mmol·L-1时，立即给予质量分数为10%的葡萄糖注射液2 mL·kg-1静脉推注。生后2 d患儿血糖趋于稳定。出生后8 d，葡萄糖输注速率逐步下调至4 mg·kg-1·min-1，喂养量为每3 h 80 mL，患儿再次出现低血糖情况，再次提高葡萄糖输注速率并安装皮下持续血糖监测设备，持续血糖监测，指导营养液速率调整。监测患儿血糖持续维持良好后，再逐步下调葡萄糖输注速率，最终于生后22 d停止肠外营养，于生后24 d出院。

随访情况：出院后，患儿背部肿物缓慢增大，于当地医院随访并完善彩超检查，提示右背部浅筋膜层实性肿块，大小约42 mm×25 mm×14 mm，血管信号丰富，考虑为皮下血管瘤合并血管畸形。从3月龄起，开始为期1 a的口服普萘洛尔治疗，治疗后血管瘤消失。6月龄时，为了追求更好的外观，患儿接受舌头缩减术，术后恢复良好。患儿学步时，家属遵医嘱予左足加垫2 cm增高垫，以平衡下肢的长短差异。患儿目前已2岁2个月，体质量17 kg，身高94 cm，行为与智力发育与同龄人无异。未出现血管瘤、低血糖复发情况，可正常行走，右下肢仍较左下肢长2 cm。患儿每3个月接受1次腹部超声检查以筛查肿瘤。

2 讨论

本文报道了1例BWS患儿的诊治经过及2 a随访结果。目前仅有5例BWS合并血管瘤的个案报道，而且本例患儿是第1位来自中国的患者。

Macchiaiolo等［7］报道了1例基因型为父源性单亲二倍体的意大利BWS患者，在2月龄时，出现了弥漫性肝血管瘤。Francisco等［8］报道了1例来自波兰的患者，合并有喉、肺、肝和腋窝的多发血管瘤。以上2个病例经普萘洛尔治疗后好转［7-8］。此外，还有3例分别来自马来西亚、美国、阿根廷的BWS合并孤立血管瘤的案例，均为术后或尸检确诊［9-11］。BWS患者有较高的肿瘤风险，在诊断恶性肿瘤时，应注意与血管瘤鉴别。目前，BWS是否会增加患血管瘤的风险仍未有定论，需要进行更深入的研究以避免不适当的治疗。

新生儿低血糖与远期的神经发育不良有关，这使得血糖监测成为BWS管理的重要内容［1，12］。本例患儿反复出现低血糖，需要持续监测血糖。然而，频繁的足底穿刺会给患儿带来巨大的痛苦，远期可能影响新生儿的大脑皮层发育［13］。为了解决这一困难，本案例采用皮下持续血糖监测设备，为患儿提供一种更为无痛、高效的血糖监测方式。

1项涉及26例父源性单亲二倍体的BWS患者的研究显示，该基因型高胰岛素血症更为严重，大多数患者经二氮嗪治疗无效，50%患者需要胰腺次全切除［14］。本案例中，患儿入院当天及生后8 d均出现了严重的低血糖，并伴有高胰岛素血症，但由于医疗条件限制，未能给予二氮嗪治疗，直至生后9 d患儿血糖才逐步趋于稳定。因此，对于该基因型患儿，需要更加警惕低血糖反复出现的情况。

综上所述，血管瘤需要与传统的BWS相关肿瘤进行鉴别。另外，可使用皮下持续血糖监测设备对反复低血糖的BWS患者进行血糖监测。