达雷妥尤单抗治疗复发/难治性急性白血病的效果

赵海秋，卢润青，谢新生，万鼎铭，姜中兴，何飞，刘珍珍，樊冀鑫，郭荣

（郑州大学第一附属医院 血液内科，河南 郑州 450052）

复发/难治性急性白血病（relapsed/refractory acute leukemia，R/R-AL）患者预后差，长期存活率低。传统的挽救性化疗缓解率较低，同时因患者原发耐药、药物累积毒性作用及器官功能衰退等原因限制了治疗方案的选择。因此，探索高效且不良反应少的诱导方案是改善此类患者预后的首要前提。CD38广泛表达于浆细胞、淋巴细胞和髓系细胞，以CD38为靶点的达雷妥尤单抗（daratumumab，Dara）在R/R多发性骨髓瘤中显示出很好的临床疗效和良好的安全性［1］。Dara具有多种作用机制，通过补体依赖性细胞毒性、抗体依赖性细胞毒性、抗体依赖性细胞吞噬作用、程序性细胞死亡、酶活性调节和免疫调节活性等同时靶向肿瘤细胞和肿瘤微环境［2］。国外已有文献报道Dara对R/R-AL患者安全有效［3］，国内仅见个案报道［4-5］。本研究应用Dara治疗7例R/R-AL患者，其中3例难治急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）为国内外首次报道。

1 资料与方法

1.1 病例资料7例R/R-AL患者均为郑州大学第一附属医院血液科2019年1月至2021年6月收治的住院患者。其中男5例，女2例，中位年龄21（17～52）岁；AML患者3例，B系急性淋巴细胞白血病（B-cell acute lymphoblastic leukemia，B-ALL）2例，T系急性淋巴细胞白血病（T-cell acute lymphoblastic leukemia，T-ALL）2例。根据世界卫生组织2016前体淋巴细胞肿瘤分类进行诊断，难治和复发患者的诊断标准参见文献［6-7］，其中难治患者3例，复发患者4例。异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）后复发患者1例，嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor-T cell，CAR-T）治疗后复发1例，经allo-HSCT及CAR-T治疗后多次复发患者1例，髓外复发1例。7例患者治疗前均存在CD38表达，中位表达量91%（50%～100%）；接受Dara治疗前的中位病程为15（2～65）个月；曾接受8（2～18）个疗程的化疗。7例患者基本资料见表1。本研究符合《赫尔辛基宣言》。

表1 7例R/R-AL患者的临床资料

1.2 治疗方案单药使用Dara（Cilag AG，国药准字S20190030）的剂量为16 mg·kg-1，每周1次。联合用药时Dara的剂量为8 mg·kg-1，每周1次。一般情况较差患者采用小剂量Dara（100 mg），每周1次。给药前均给予静脉糖皮质激素、抗组胺药、解热镇痛药预防输注反应。给药期间根据患者有无输注反应调整输注速率，如出现常见不良反应术语评定标准（CTCAE 5.0版）3级及以上则停药［8］。

1.3 随访总生存期（overall survival，OS）定义为患者第1次使用Dara至死亡或随访结束的时间。随访截止2021年12月1日，中位随访时间为2（1～13）个月。

1.4 疗效评价疗效分析标准参照张之南等［9］主编的《血液病诊断及疗效标准》（第3版）。

2 结果

2.1 临床疗效及转归7例患者接受4（1～6）次Dara治疗。5例（71.4%）患者接受Dara联合化疗，1例（14.3%）患者接受Dara联合全反式维甲酸（all-trans retinoic acid，ATRA），1例（14.3%）患者采用Dara单药治疗。1例（14.3%）患者获得完全缓解（complete remission，CR），3例（42.9%）患者获得部分缓解（partial remission，PR），总有效率为57.2%。2例（28.6%）患者未缓解（non-remission，NR），1例患者维持CR。截至随访结束，1例患者存活，6例患者死亡。7例患者经Dara治疗后疾病状态见图1。

图1 7例患者接受Dara治疗后的疾病状态

3例AML患者均采用Dara联合化疗，其中2例为经2个疗程标准方案诱导无效的难治患者，1例为缓解后晚期髓外多处（纵隔、心包及肺部）复发患者。1例难治患者（例2）经2个剂量Dara治疗后达CR且现无病生存11个月；1例髓外复发患者（例1）因一般情况较差接受小剂量Dara治疗，2个剂量后心包积液量减少，胸闷症状改善，复查CT示纵隔淋巴结较前缩小，评估为PR；1例难治患者（例3）NR；AML患者中总有效率为66.7%。2例B-ALL患者分别为allo-HSCT（例6）及CAR-T（例7）治疗后复发。例7经1个剂量Dara治疗后CD38表达转阴，2个剂量Dara治疗后骨髓微小残留病（minimal residual disease，MRD）下降90.2%，评估为PR，但患者因经济原因未继续治疗，导致病情快速进展。例6移植前多次复发，挽救性移植后3个月再次复发，采用Dara联合ATRA，1个剂量后CD38转阴，病情持续进展后死亡。2例T-ALL患者，其中例4患者allo-HSCT后复发，CAR-T治疗后再次髓外复发，患者一般情况差，东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分≥2分，单药Dara 3个剂量后复查CT示淋巴结及软组织包块缩小，评估为PR，后因重症肺炎死亡。1例难治T-ALL患者诱导缓解后因合并骨脓肿、败血症及重症肺炎不能耐受巩固化疗，采用Dara联合小剂量化疗维持CR，Dara停药后6个月疾病复发伴感染加重死亡。

2.2 不良反应不良反应主要为输注相关反应和感染。首次治疗时，3例（42.9%）患者出现输注相关反应，其中1例患者开始输注2 h出现咳嗽，1例患者于输注1 h出现寒战和发热，1例患者输注1.5 h出现咽喉刺激。上述输注相关不良反应为1～2级，调整输液速率后均缓解，无患者终止治疗。2例（28.6%）患者Dara给药前存在感染，给药后感染加重。例4患者既往分别经过allo-HSCT、CAR-T及PD-1单抗治疗，一般情况较差，Dara给药前存在肺部混合感染（巨细胞病毒及白念珠菌），4个剂量治疗后肺部感染进展，肺泡灌洗液宏基因组测序检出肺炎克雷伯杆菌、鲍曼不动杆菌、白念珠菌及巨细胞病毒，且巨细胞病毒基因拷贝数持续增长，后因呼吸衰竭死亡。例5患者接受Dara治疗前存在骨脓肿（耐药肺炎克雷伯杆菌）、败血症及重症肺炎，后因疾病复发伴感染加重死亡。不良反应见表2。

表2 达雷妥尤单抗的不良反应［n（%）］

3 讨论

R/R-AL预后较差，尚无统一的治疗方案。强烈化疗虽能使少部分患者达到CR，但治疗相关病死率也随之升高。目前，靶向免疫治疗迅速发展，其以相对高效、低毒的特性拓宽了患者的治疗选择。本研究回顾性分析7例接受Dara治疗的R/R-AL患者临床资料，初步发现Dara可成功诱导难治AML达CR并维持较长的无病生存期，同时可能对髓外病变产生抗肿瘤作用。

大多数AML细胞高表达CD38，与形态学和遗传学特征无关。近期研究表明AML进展与骨髓中大量炎症因子释放相关，CD38可能参与炎症因子的释放、黏附和迁移［10］。在AML动物模型中有研究证实抑制CD38可显著降低肿瘤负担［11］，但临床经验有限，Cui等［12］在移植后复发AML患者中开展CD38靶向的CAR-T治疗，纳入6例患者，其中4例获得CR，同时安全性良好。本研究中例2患者采用Dara联合化疗快速获得CR且维持长期缓解状态，值得注意的是，该患者为本研究中年龄最大者，且Dara用量仅为标准诱导剂量的1/4。此外，推测Dara诱导效果良好可能与其病程较短、未经多线挽救治疗相关。对于CD38弱表达的部分AML患者，有研究指出ATRA可显著上调CD38表达，并增强Dara介导的细胞毒性［13］，可考虑将二者有益结合作为治疗R/R-AML的新策略。

在B-ALL中，allo-HSCT和CAR-T细胞疗法改善了多数患者预后，但多次复发B-ALL患者的治疗选择非常有限。Zhang等［14］报道1例移植后复发B-ALL患者，供体淋巴细胞输注及CAR-T治疗无效，在单药Dara治疗16周后，获得MRD阴性的缓解，且在未行维持治疗的情况下持续CR达12周。Ganzel等［15］报道1例多次复发Ph阳性B-ALL患者，先后经二次移植及CAR-T治疗，期间持续口服达沙替尼效果差，采用Dara联合长春新碱及普那替尼获得CR且BCR-ABL转阴。对于移植后复发B-ALL且CD19、CD20和CD22表达缺失者，有研究报告维奈克拉联合Dara可获得持久分子学缓解［16］。上述报道均指出Dara可诱导R/R B-ALL达深层次缓解。本研究中2例B-ALL患者，分别为allo-HSCT及CAR-T治疗后复发，后者经2个剂量Dara治疗后MRD下降90.2%，显示出Dara快速有效的抗肿瘤作用，但患者因经济原因中断治疗，未观察到进一步的疗效。另1例患者病史5 a余，曾接受多线治疗，移植前多次复发且挽救性移植后3个月再次复发，提示肿瘤负荷高可能是其挽救无效的原因。

研究发现T-ALL细胞表面CD38过度表达，且经多种药物治疗后仍稳定表达［17］。近期一些病例报告表明Dara单药能够使移植后复发ALL患者获得长期的MRD阴性缓解［18-19］。本研究中例4为T-ALL患者，先后经历allo-HSCT后复发，CAR-T治疗后再次复发，单药Dara治疗后淋巴结及软组织包块较前缩小，结合例1髓系肉瘤患者治疗后PR，提示Dara可能在髓外病变中有效。除了靶向抗肿瘤活性，Dara同时具有广泛的免疫调节作用。研究指出CD38广泛表达于调节性T细胞、调节性B细胞及髓系来源抑制细胞，参与形成抑制性肿瘤微环境，从而诱导免疫逃逸［20］。因此Dara可能适用于其他恶性肿瘤，目前已经有针对肺癌、食管癌、肝癌、黑色素瘤、胶质瘤和宫颈癌的研究，提出阻断上述实体肿瘤中的CD38可发挥抗肿瘤作用［21］。

Dara治疗后CD38表达下调或转阴在骨髓瘤中很常见，其机制尚不明确，一种推测是针对靶向免疫治疗的表观遗传学“逃避”机制，从而产生继发耐药［22］。研究报道1例复发骨髓瘤患者使用Dara有效后CD38表达转阴，停药6个月时病情进展伴CD38表达上调，Dara再次使用1疗程后M蛋白降低56%，提示该下调为暂时性且再次使用Dara仍然有效［23］。由于Dara对直接抗球蛋白试验的干扰可持续2～6个月［24］，说明Dara在血清中可存在长达6个月，因此CD38的短暂下调可能是Dara治疗有效的结果。除了CD38的差异表达，其他肿瘤相关因素如遗传异常、激活的信号通路以及肿瘤微环境共同影响临床疗效［25］。如前所述，Dara也可通过调节免疫微环境以增强抗肿瘤反应。此外，如何提高和恢复肿瘤细胞对Dara的敏感性值得进一步研究。

安全性评估显示，Dara的不良反应较少，以Ⅰ～Ⅱ级的输注反应为主，调整输液速度后均可缓解。需要注意的是，本研究中2例患者使用Dara前合并复杂耐药菌感染，一般情况较差，ECOG评分≥2分，使用Dara后感染进一步加重。据报道，Dara在骨髓瘤患者治疗中感染发生率为28.3%［26］，在系统性轻链型淀粉样变性患者中Ⅲ级以上感染发生率为30%［27］，与本研究一致。因此，临床使用Dara需强调对感染的预防。

本研究中患者的OS相对较低，部分原因在于多数患者既往接受过多线治疗，一般情况较差，肿瘤负荷较高，且Dara用量低于标准剂量。即使如此，在单药或联合化疗输注2～6次后，部分患者仍可获得缓解，且有趣的是，在髓外病变的患者中也存在缓解。综上，本研究认为R/R-AL患者早期挽救性使用Dara联合化疗有利于疾病缓解，肿瘤负荷较低者可考虑单药抢先治疗，此外，Dara在髓外病变中的抗肿瘤作用值得进一步探讨。