氯硝西泮致不良反应文献分析

叶芷希

（上海市黄浦区香山中医医院，上海 200025）

氯硝西泮为苯二氮卓类抗癫痫药，具有广谱抗癫痫作用，同时还具有抗焦虑、催眠及中枢性肌肉松弛作用。作用机制为通过激动苯二氮卓受体、增强β-氨基丁酸能神经的传递功能和突触抑制效应，从而达到抗焦虑失眠疗效[1]。氯硝西泮常见副作用为困倦、镇静，少见的为皮疹、荨麻疹、血管源性水肿、瘙痒和色素沉着[2]。通过查阅相关文献收集氯硝西泮所致不良反应案例，经过整理和分析，为氯硝西泮的临床合理应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将“氯硝西泮”“不良反应”作为检索词进行全文检索，检索时间为从入库至2019 年12 月31日，对维普中国科技期刊数据库、万方数据资源和中国知网数据库资源进行检索，共检索案例文献15 篇，提取病例19例。涉及杂志为《中国药物依赖性杂志》、《精神医学杂志》和《四川精神卫生》各2 篇，《医药导报》、《中风与神经疾病杂志》、《药物不良反应杂志》、《河北精神卫生》、《中国药物滥用防治杂志》、《中国临床神经科学》、《临床精神医学杂志》、《海峡药学》、《中国现代药物应用》各1 篇。

1.2 方法 剔除综述、表达不清晰、重复案例，统计分析患者年龄、性别、用药剂量、合并基础疾病及联合用药情况、不良反应发生时间、临床症状、治疗与预后。

2 结果

2.1 年龄与性别分布 所致ADR 中，男9例、占47.37%，女10例、占52.63%；男女比例为0.9∶1；发生ADR 年龄为14 岁～85 岁。见表1 2.2 合并基础疾病及合并用药情况 19例病例中，合并基础疾病的包括肺结核、高血压、冠心病、心绞痛、心梗死，联合用药包括颅通定、维生素B1、谷维素、氟哌噻吨/美利曲辛、阿司匹林、左乙拉西坦、氯氮平、美沙酮、氯米帕明、利培酮、马普替林、多虑平、奋乃静。

表1 患者年龄与性别分布

2.3 用药剂量 19例病例中用药剂量为口服0.125mg1例，1mg2例，2mg2例，4mg1例，8mg3例；肌注1mg6例；静脉滴注1mg3例，2mg1例。

2.4 ADR 出现的时间分布 在19例ADR 中，ADR 出现最快的为10min，出现视物模糊、复视。最迟者为4年，出现肩颈不适、四肢疲乏、肌酸激酶水平显著升高、出现横纹肌溶解。ADR 发生时间不一，大多数ADR均为3d 内发生。其中＜30min 为5例，占比26.32%；＞30min，＜1d 为7例，占比36.84%；1d～3d 为4例，占比21.05%；＞3d 为3例，占比15.79%。见表2

表2 ADR 出现的时间分布

2.5 ADR 累及系统/器官及临床表现 19例病例共报告ADR21例次，分布如下：神经系统损害7例（33.33%），呼吸系统损害5例（23.81%），视觉损害3例（14.29%），全身性损害3例（14.29%），骨骼肌肉系统损害2例（9.52%），血液系统损害1例（4.76%）。其中神经系统损害为癫痫大发作、意识模糊、睡行症、谵妄；呼吸系统损害为急性肺水肿和呼吸抑制；视觉损害为复视和失明；全身性损害为嗜睡、发热和过敏性休克；骨骼肌肉系统损害为肌无力和横纹肌损害；血液系统损害为粒细胞细胞缺乏。ADR 累及系统/器官及临床表现。见表3

表3 ADR 累及系统/器官及临床表现

2.6 ADR 处置与转归 19例患者中死亡1例，患者诊断为神经官能症，给予氯硝西泮2mg 静滴，联合多虑平50mg，奋乃静4mg，30min 后出现胸部肌肉颤动加重，呼吸浅快等症状，1h 后出现呼吸机麻痹和呼吸中枢抑制现象，经抢救无效于次日凌晨死亡[3]。余者18例经停药，采取相应措施后均预后良好。发生急性肺水肿时吸氧、湿化瓶中加30%乙醇以降低肺泡表面张力，静注西地兰、呋塞米，静滴氨茶碱、地塞米松、碳酸氢钠，静滴青霉素庆大霉素；出现横纹肌损害给予还原型谷胱甘肽静脉滴注、辅酶Q10 口服、碳酸氢钠口服碱化尿液；出现过敏性休克时给予吸氧、地塞米松静推、葡萄糖酸钙静推、异丙嗪静推、肾上腺素静推、输液扩容；出现粒细胞缺乏时给予利血生、VB4口服。

3 结论

3.1 ADR 与患者的关系 本文收集氯硝西泮所致19例不良反应，其中男9例（47.37%），女10例（52.63%），男女比例为0.9∶1。40 岁以下患者12例（63.17%），发生不良反应以青壮年居多，这可能与案例中有5例为精神分裂症、3例为戒毒、7例为癫痫有关，这些病例多为中青年。此外，氯硝西泮对海洛因依赖者的轻微戒断症状有一定缓解作用，常作为基层单位的戒毒辅助药品[4]。

3.2 ADR 发生与时间的关系 氯硝西泮所致19例不良反应中，多数出现在3d 以内（84.21%）。所以，初次使用氯硝西泮时，应加强药学监护，出现不良反应及时处置。

3.3 氯硝西泮与神经系统不良反应 本文收集的19例氯硝西泮不良反应中，以神经系统不良反应最为常见（7例，33.33%），主要表现为癫痫大发作、意识模糊、睡行症、谵妄。意识模糊2例，1例与颅通定合用，可能与两者均具有镇静安眠、中枢性肌肉松弛及中枢抑制作用，产生了协同作用有关。氯硝西泮与其他中枢抑制药合用时可增强中枢神经抑制作用，加重嗜睡、昏睡、呼吸抑制、昏迷甚至致死。与乙醇合用时，亦可增强中枢神经抑制作用，应及时调整药物剂量。

3.4 氯硝西泮与呼吸系统不良反应 19例不良反应中，急性肺水肿4例，均与氯氮平合用所致，氯氮平用药剂量为200～300mg，氯硝西泮用药剂量为1～8mg，用药后3h～3d 出现呼吸急促、面色苍白、口唇发绀、大汗淋漓、口腔和鼻腔涌出大量粉红色泡沫样痰等急性肺水肿症状。氯硝西泮可能增强了氯氮平的毒性作用，因而导致了急性肺水肿的发生[5]。1例呼吸抑制致死亡不良反应，合用药物为多虑平和奋乃静，两者均使氯硝西泮的蓄积现象增效，而且使其蛋白结合率下降，游离量增加，作用增强，毒性增大，以至引起呼吸抑制。

氯硝西泮在临床使用时，药物剂量因人而异，开始时用小剂量，每次0.5mg（1/4 片），3 次/d，3d 增加0.5～1mg（1/4～1/2 片），直到发作被控制或出现不良反应为止。停药时也应剂量递减，防止发作增多或诱发癫痫持续状态。药物相互作用栏明确指出，与中枢抑制剂合用可增加呼吸抑制作用，与成瘾药合用可增加成瘾性，与抗高血压药合用可使降压作用增强。在临床使用时，应注意与其他药物的相互作用，避免出现药效增强导致不良反应或中毒的发生。