复方卡力孜然酊联合NB-UVB治疗白癜风的Meta分析

★ 严张仁 张思娜 申淑娴 胡香君 潘俊卿 王万春（.江西中医药大学附属医院中医外科 南昌 330006；.江西中医药大学研究生院 南昌 330004）

白癜风是常见的一种色素脱失性皮肤疾病，发病率为0.5%～2.0%，因有碍容貌美观，给患者带来沉重的心理压力，严重影响工作及生活［1］。目前治疗方法多为光疗、局部免疫抑制剂、外科手术［2］，已经有Meta分析证实NB-UVB治疗白癜风较常规方法安全有效［3］，现有研究表明复方卡力孜然酊可以通过提高酪氨酸酶的激活率、提高皮肤光敏作用，提高白癜风的治愈率［4］。关于复方卡力孜然酊联合NB-UVB治疗白癜风的研究越来越多，已有大量的临床试验报道，但是还未有相关的Meta分析循证医学证据。研究发现复方卡力孜然酊联合NB-UVB治疗白癜风不良反应发生率低于单独治疗组［5-6］，但也有研究发现联合治疗组白癜风不良反应发生率高于单独治疗组［7-8］，故本研究采用循证医学研究的Meta分析方法对复方卡力孜然酊联合NB-UVB治疗白癜风的有效率及安全性进行系统评价。

1 材料与方法

1.1 检索策略

计算机检索中国知网、万方学术论文数据库、维普期刊文献数据库、中国生物医学文献数据、PubMed、EMBASE、Cochrane等关于复方卡力孜然酊联合NB-UVB治疗白癜风的临床随机对照试验。

以知网为例，中文检索式：SU=（白癜风+白处+白斑+白驳）和SU=（光疗+NB-UVB+窄谱中波紫外线）和SU=（复方卡力孜然酊+维阿露）。

以PubMed为例，英文检索词为“vitiligo” “leuco derma”“leukoderma”“leukodermia” “phototherapy”“NBUVB”“narrow band ultraviolet”“Kaliziran tincture”“Wei A Lu Tincture”文献检索时间为各数据库建库至2020年 2月16日，语种限制为中、英文。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型随机对照试验（RCT）或半随机对照试验（CCT）。

1.2.2 研究对象被诊断为白癜风的患者，其病程、性别、年龄不限。

1.2.3 干预措施实验组的干预措施为复方卡力孜然酊外搽联合NB-UVB照射；对照组为复方卡力孜然酊外搽或NB-UVB照射中的一种。

1.2.4 结局指标含有下列指标之一：（1）临床有效率；（2）不良反应。

1.3 排除标准

（1）文献综述、机制研究、动物实验等类型文章；（2）重复发表的文献或重复研究的数据；（3）干预措施除NB-UVB和复方卡力孜然酊外还联合其它治疗方法；（4）会议摘要等无法获取原文的研究。

1.4 文献纳入与数据提取

两名独立的研究员根据纳入排除标准根据浏览文献标题、摘要及全文，选择适合纳入标准的文献，并进行数据提取，有分歧参考第三方意见。

1.5 方法学质量评价

对纳入文献质量的评价参考Cochrane系统评价手册5.1.0版 RCT 偏倚风险评估工具，内容有：（1）随机方法；（2）分配隐藏；（3）盲法实施；（4）结局评定者施盲；（5）结果数据完整性；（6）选择性报告结果；（7）其他偏倚。有分歧咨询第三名评价者协商处理。

1.6 统计学分析

采用Rev Man 5.3软件进行统计分析。计数资料采用比值比（risk ratio，RR）及其 95% 可信区间（confidence interval，CI）表示。各研究间首先进行异质性检验，采用I2检验，当P＞0.1且I2＜50%时采用固定效应模型，反之采用随机效应模型，若异质性较大则采用敏感性分析以明确结果的稳定性。当异质性来源不能判断，就行描述性分析。发表偏倚利用Rev Man 5.3统计软件行倒漏斗图分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

按照上述检索策略初得187篇文献，将文献导入Endnote X7并去重后，得170篇。浏览标题摘要及全文，根据既定纳入、排除标准逐步选取合适的文献，最后选取了28篇文献［5-32］，均为中文文献。纳入文献流程见图1，纳入研究文献基本特征见表1。

表1 纳入研究文献的基本特征

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的方法学质量评价

（1）随机：6项试验［6,16,25,28,29,32］使用随机数字表法，13项试验［5,7,9-10,14,17-20,24,26,30-31］只是写明随机字样，不清楚具体随机方法；8项试验［8,11,13,15,21-23,27］以就诊顺序、1项试验［12］用家庭住址作为随机分配方法；（2）分配隐藏：全部纳入文献均未说起；（3）盲法：全部纳入文献均未说起；（4）随访、脱落：4项试验［6,8,15,21］有脱落，均未作ITT分析；（5）选择性报告：全部研究均报道了预设结局指标。纳入研究的方法学质量评价见表2、图2。

表2 纳入研究文献的偏移风险评价

图2 偏倚风险图

2.3 Meta分析

2.3.1 复方卡力孜然酊联合NB-UVB与NB-UVB比较共纳入22篇文献［5,7-11,13-14,16,18-21,23-28,30,32］，1 890例患者。异质性检验结果为P=0.92，I2=0%，无明显异质性故使用固定效应模型，Meta分析分析结果显为RR=1.63，95%CI为（1.50，1.77）（P＜0.000 01）。此结果说明复方卡里孜然酊联合NB-UVB治疗白癜风的有效率高于单独使用NBUVB，其差异有统计学意义。见图3。

图3 联合组与NB-UVB组有效率森林图

2.3.2 复方卡力孜然酊联合NB-UVB与复方卡力孜然酊比较共纳入12篇文献［6,9,11-12,15,17,21-22,24,26,29,31］，890例患者。异质性检验结果为P=0.96，I2=0%，无明显异质性故使用固定效应模型，Meta分析结果为RR=1.69，95%CI（1.49，1.91，P＜0.000 01)。此结果说明复方卡里孜然酊联合NB-UVB治疗白癜风的有效率高于单独使用复方卡力孜然酊，其差异有统计学意义。见图4。

图4 联合组与复方卡力孜然酊组有效率森林图

2.4 偏倚分析

分别对联合治疗组与复方卡力孜然酊组比较的 12篇文献［6,9,11-12,15,17,21-22,24,26,29,31］、联合治疗组与NB-UVB比较的22篇数据文献［5,7-11,13-14,16,18-21,23-28,30,32］进行偏倚分析（本研究总共纳入28篇文献［5-32］，其中有 6 篇文献［9,11,21,24,26,31］是多臂试验设有复方卡力孜然酊、NB-UVB等多个对照组）。纳入文献的治疗有效率漏斗见图5、图6。有效率的漏斗图中所有资料对应的点虽均位于95%CI，但此图明显不对称，说明存在一定的发表偏倚，可能是样本较小的阴性研究结果未被发表。

图5 联合组与NB-UVB组有效率漏斗图

图6 联合组与复方卡力孜然酊组有效率漏斗图

2.5 安全性评价

纳入的28篇文献中有24篇［5-8,10-21,23-26,28,30-32］均对不良反应做出具体了描述。不良反应包括红斑、丘疹、灼热感、刺痛感、瘙痒、干燥、水疱等。有7例患者因出现红肿、糜烂、水疱、明显瘙痒烧灼感等不良反应自动退出试验，其余试验不良反应均不严重，患者可以耐受，对症处理后症状均消失。Meta分析结果示复方卡里孜然酊联合NBUVB治疗白癜风的不良反应发生率高于单独使用NB-UVB组或单独使用复方卡力孜然酊，临床使用需注意小心预防、及时对症处理。见表3。

表3 复方卡力孜然酊联合NB-UVB治疗白癜风的不良反应发生率的Meta分析结果

3 讨论

中医学认为白癜风病因复杂，肝肾不足、气血失和、风寒之邪闭郁毛窍等都可导致肌肤失去濡煦、色素脱失，故多采用补益肝肾、温阳散寒、活血化瘀、祛风除湿等方法治疗。复方卡力孜然酊组成：驱虫斑鸠菊、补骨脂、何首乌、当归、防风、蛇床子、白鲜皮、乌梅、白芥子、丁香，其中驱虫斑鸠菊（维吾尔药名卡力孜然）为君药，是维吾尔医生常用的增加色素的药物，能祛风活血、杀虫祛斑、清除异常黏液质、促进色素沉着；补骨脂、蛇床子、丁香三者皆可温肾、助阳、祛斑；白芥子可温阳散寒；何首乌能补肝肾、益精血；当归补血也可活血；防风、白鲜皮燥湿祛风；乌梅为佐药,性酸涩，酸能生津制温燥太过,涩能收敛制活血化瘀太过。全方配伍散中有收，刚柔相济,使温阳散寒不致伤津,活血散瘀不致耗血，共奏温肤散寒、活血化瘀、祛风消斑之功［33］。现代研究认为复方卡力孜然酊可以改善微循环，补充铜、钴、硒等微量元素、激活酪氨酸酶活性，提高皮肤的光敏作用，促进皮肤中黑色素的合成［4］。而NB-UVB可减少致白癜风发病的免疫活性细胞朗格汉斯细胞和淋巴细胞数目,提高假过氧化氢酶活性,使碱性成纤维细胞因子和内皮素-1上升，增加黑素细胞树突,促进黑素合成进而治疗白癜风［34］。二者联合使用能相互补充提高疗效。

本研究的局限性：（1）仅有6篇文献［6,25,28-29,32］选择了随机数字表法进行随机分配，13篇文献［5,7,9-10,14,17-20,24,26,30-31］未说明采用了何种随机方法，9篇文献［8,11-13,15,21-23,27］采用了半随机分配方法，均未提及分配隐藏，故文献试验可能存在选择偏移影响研究结果。所有纳入文献均未提及盲法，可能存在实施、结果测量偏移影响研究结果。复方卡力孜然酊及NB-UVB的使用剂量、频次、疗程、生产厂家及型号，患者的皮损部位、病程、年龄、性别、地域等是影响研究结果的重要因素，各组试验因素可能存在差异，本研究未进行Meta回归及亚组分析。（2）4篇文献［6,8,15,21］提及试验受试者脱落，均未作ITT分析，可能影响研究结果。受纳入研究数量及质量限制，本研究存在较多缺陷，今后的临床试验需在随机分配方法、盲法等方面上进一步完善，以减少选择、实施、测量偏移，以便作出更好的循证医学证据。

本研究Meta分析结果显示采用复方卡力孜然酊联合NB-UVB治疗白癜风的有效率、不良反应发生率均高于单独使用复方卡力孜然酊或NBUVB，但受纳入研究的质量和样本量的限制，以上研究结果还需高质量的大样本多中心的随机对照试验来进一步证实。