阿立哌唑血药浓度/剂量比影响因素分析及临床应用

钟璐莲 陈 政 彭陈陈 王 娟 盛小茜 曾环思 李裕基

1 深圳市精神卫生中心/深圳市康宁医院 药学部(深圳 518118) 2 深圳市精神卫生研究所/深圳市康宁医院(深圳 518118)

我国精神障碍流行病学抽样调查显示，21世纪我国部分地区精神障碍时点发病率为2.16%～8.09%，终身患病率为2.54%～15.27%[1]，精神疾病在我国的疾病负担中位居首位，给家庭和社会带来沉重的经济压力[2]。非典型抗精神病药物是目前治疗精神分裂症、双相情感障碍、抑郁症等精神疾病的主要药物，疗效确切，但易引起泌乳素、血糖、血脂代谢紊乱等不良反应，影响患者用药依从性[3]。同时精神药物治疗存在显著的个体差异，有必要进行治疗药物监测[4]。阿立哌唑在非典型抗精神药物中因几乎不引起血清泌乳素水平升高及对体质量和糖脂代谢影响较小，成为抗精神分裂症的一线药物，在《AGNP精神科治疗药物监测共识指南：2011》划分的四个监测等级中为推荐(二级)级别[5]，治疗参考浓度范围为150～500 ng/mL。为进一步了解本院阿立哌唑临床使用情况，探讨影响血药浓度/剂量比的因素，收集2019年1月—2020年12月我院使用阿立哌唑的住院患者血药浓度、日剂量、性别、年龄、合并用药、药物厂家等信息，进行回顾性分析，为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

通过我院电子病历系统收集2019年1月—2020年12月阿立哌唑住院患者的病历资料，整理患者的血药浓度、日剂量、性别、年龄、合并用药、药物厂家等基本信息。

纳入标准：服用阿立哌唑达到稳态血药浓度的住院患者数据(阿立哌唑半衰期为60～80小时，血药浓度经5个半衰期约14天可达稳态)。剔除标准：超过监测下限/未达到稳态血药浓度/联用两种以上抗精神病药物监测的数据。

1.2 血样采集及血药浓度测定方法

服用阿立哌唑住院患者，清晨给药前采集患者血浆3～5 mL作为血药浓度监测样本。采用超高效液相质谱联用仪(日本岛津LC-MS/MS 8030)对阿立哌唑血药浓度进行检测。

1.3 研究方法

2 结 果

2.1 一般资料

共纳入符合标准的阿立哌唑住院患者数据229例，男87例，女142例，年龄在8～73岁，平均年龄(33.97±13.13)岁，阿立哌唑平均日剂量为(17.84±8.45)mg/d，平均稳态血药浓度为(296.62±205.22) ng/mL，平均C/D值比为(17.02±9.20)d/L。将血药浓度范围分成4组，其中血药浓度低于参考范围56例，占比24.45%，143例在参考范围内，占比62.45%，500～1 000 ng/mL 28例，占比12.23%，高于1 000 ng/mL 2例，占比0.87%，见表1。

表1 患者阿立哌唑血药浓度分布情况

2.2 血药浓度与其影响因素的多元线性回归分析

运用SPSS 25.0软件分析得到多元线性回归方程为：阿立哌唑=-104.46-0.37×年龄+76.85×性别-9.66×药物厂家+1.24×联合用药+16.97×日剂量(R2=0.473)，经变量筛选优化后得到最优回归方程为：阿立哌唑=-124.98+75.61×性别+16.88×日剂量(R2=0.479)。自变量合并用药(Beta=0.01)、年龄(Beta=-0.024)、药物厂家(Beta=-0.031)因回归系数检验不显著，故未保留在最优模型4，见表2。

表2 多元线性回归分析(向后筛选法)：不同自变量对阿立哌唑浓度的影响

2.3 性别、年龄、合并用药、药物厂家对阿立哌唑C/D值的影响

2.3.1 性别 229例患者中，男性患者87例，平均日剂量为(18.62±8.51)mg/d，稳态血药浓度为(263.83±181.71)ng/mL，C/D值为(14.16±6.49)d/L，女性患者142例，平均日剂量为(17.36±8.40)mg/d，稳态血药浓度为(316.71±216.55)ng/mL，C/D值为(18.77±10.16)d/L。本研究女性患者C/D值高于男性，差异有统计学意义(P<0.01)，见表3。

2.3.2 年龄 将年龄分为未成年组(<18岁)、成年组(18～65岁)及老年组(>65岁)。未成年组(<18岁)共29例，平均日剂量为(12.84±7.49)mg/d，稳态血药浓度为(211.83±132.92)ng/mL，C/D值(17.08±7.83)d/L；成年组(18～65岁)共195例，平均日剂量为(18.73±8.25)mg/d，稳态血药浓度为(313.09±211.51)ng/mL，C/D值(17.06±9.42)d/L；老年组(>65岁)共5例，平均日剂量为(12.00±10.37)mg/d，稳态血药浓度为(146.10±116.18)ng/mL，C/D值(14.81±9.28)d/L，本研究年龄组间无统计学差异(P>0.05)，见表3。

2.3.3 合并用药 本研究阿立哌唑较多合用丙戊酸盐、氯氮平、奥氮平、利培酮、舍曲林，因合用齐拉西酮、氟西汀、氨磺必利、奋乃静、喹硫平、艾司西酞普兰等为个别病例计15例，上述药物未单独分组。无合用抗精神病药物的阿立哌唑平均C/D值(17.39±8.11)d/L，合用丙戊酸类药物的阿立哌唑平均C/D值(12.00±4.69)d/L，明显低于单用阿立哌唑组，差异有统计学意义(P<0.05)。合用奥氮平、利培酮、氯氮平、舍曲林组与单用阿立哌唑组无统计学差异(P>0.05)，见表3。

2.3.4 药物厂家 本研究使用商品名为博思清(国产仿制药，成都康弘药业生产)的阿立哌唑137例，安律凡(原研药，浙江大冢制药生产)59例，帕格(仿制药，江苏恩华药业生产)33例，结果显示不同厂家组阿立哌唑C/D值无统计学差异(P>0.05)，见表3。

表3 性别、年龄、合并用药、药物厂家对阿立哌唑C/D值的影响

3 讨 论

阿立哌唑于2002年经FDA批准在美国上市，用于治疗精神分裂症、分裂情感性精神障碍等，日给药剂量一般为5～30 mg[6]，常见的不良反应是头痛、焦虑、失眠等[7]。为了解阿立哌唑的个体差异，本研究采用多元线性回归方法分析性别、年龄、合并用药、药物厂家等因素对阿立哌唑稳态血药浓度的影响，结果显示47.9%的阿立哌唑浓度变化可以通过日剂量(Beta=0.684)、性别(Beta=0.178)来解释，提示阿立哌唑存在个体差异，推荐进行治疗药物监测。

由于给药剂量对血药浓度有直接影响，因此以C/D值作为衡量指标进一步采用独立样本t检验、单因素方差分析方法对性别、年龄、合并用药、药物厂家分组进行探讨。在本研究中，阿立哌唑女性患者C/D值高于男性，差异有统计学意义，该药C/D值上性别的差异可能是由于男女体质量差异引起，另外女性的表观清除率较低。阿立哌唑治疗女性精神分裂症患者有显著疗效，因其不引起血清催乳素水平升高，有助于提高女性患者的用药依从性[8]。

老年人药代动力学的改变可引起血药浓度的变化，大部分抗精神药物都有锥体外系反应、抗胆碱能作用、体位性低血压等不良反应及用药后增加跌倒和发生髋关节骨折的风险[9]。儿童及青少年给药剂量通常用成人剂量按体表面积/体质量比例来换算，未考虑个体发育及肝代谢酶差异[10]，且阿立哌唑多次给药后有明显蓄积，某研究显示阿立哌唑对未成年精神分裂症患者引起锥体外系不良反应高于成年人，故对老人和儿童的血药浓度监测应有必要。但本研究结果显示，各年龄组C/D值无统计学差异，可能是由于2组样本量小，仍需进一步扩大样本量确认是否有年龄差异。

我院阿立哌唑较多联用丙戊酸盐，氯氮平、奥氮平、利培酮及舍曲林提高疗效，小剂量阿立哌唑合用其他抗精神病药还可有效改善抗精神病药引起的高泌素水平。结果显示，阿立哌唑合用丙戊酸盐较单用时的C/D值有统计学差异，其他合用组无差异。由于阿立哌唑与丙戊酸盐无药物相互作用，建议两者合用时不需要调整阿立哌唑剂量。

本研究显示阿立哌唑不同生产药物厂家的C/D值无统计学差异。安律凡与博思清组，安律凡与帕格组组间的血药浓度、日剂量有显著性差异，原研药安律凡每毫克价格是国产仿制药博思清、帕格的4～5倍，精神疾病大多为慢性病，患者需要长期服药，从患者就医成本看，选用国产仿制药能较好减轻患者经济负担，有利于节约医保费用，促进医保资金合理利用。医师和药师需要帮助患者转变用药观念，消除厂家对药效的负面影响[11]。

综上所述，阿立哌唑C/D值与性别有关，丙戊酸盐对其有一定影响，不同厂家的阿立哌唑C/D值无统计学差异，年龄及其他合并用药仍需进一步扩大样本量验证。