灯盏花素辅助阿替普酶治疗溶栓时间窗外急性脑梗死的临床研究

邹巧鸽 张三妮 马田清

南阳市中心医院神经康复科(南阳 473001)

急性脑梗死是由于血管阻塞导致脑循环障碍，进而导致脑组织缺血缺氧甚至坏死,对此，临床上大多采用溶栓药物治疗，最佳溶栓治疗时间窗一般为病发4.5～6 h内，但部分患者因缺乏疾病了解、就诊意识薄弱或居住位置偏远等原因错过该治疗时机，因此如何治疗溶栓时间窗外的急性脑梗死患者，仍是目前神经内科临床有待解决的重要问题[1]。阿替普酶具有溶解血栓、改善血流动力的作用[2]。但是有关研究表明，随着阿替普酶广泛使用，其出血、过敏、神经系统异常等不良反应发生率逐渐增加，这使得阿替普酶的使用受到极大限制[3]，尤其对时间窗外急性脑梗死患者而言，单凭该药物仍无法保障其获得良好疗效及预后。灯盏花素具有扩张血管、降低血黏度等功效，目前多应用于降低炎症反应水平、改善肺部通气功能方面，较少应用于脑部疾病[4]。对此，本研究将灯盏花素辅助阿替普酶治疗溶栓时间窗外急性脑梗死，考察对该病患者的疗效。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取本院2020年1月—2021年1月收治的溶栓时间窗外急性脑梗死患者82例。纳入标准：①符合急性脑梗死诊治标准[5]；②在溶栓时间窗外6～72 h；③患者家属对研究知情同意。排除标准：①既往凝血功能障碍患者；②严重认知功能障碍；③急慢性感染患者；④严重肾脏功能不全患者；⑤过敏体质患者。按照随机数表法分为实验组(40例)和对照组(42例)。其中，实验组患者男25例，女15例；年龄59～72岁，平均年龄(65.3±5.6)岁；发病至溶栓时间7～10 h，平均(8.3±1.2)h；病发部位为纹状体内囊10例，额颞叶8例，颞顶叶7例，脑干5例，丘脑10例。对照组患者男26例，女16例；年龄58～73岁，平均年龄(64.9±6.2)岁；发病至溶栓时间7～11 h，平均(8.5±1.4)h；病发部位为纹状体内囊8例，额颞叶12例，颞顶叶5例，脑干8例，丘脑9例。2组患者一般资料相比较，无明显差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组采取常规吸氧及血压、血糖、体温控制等一般处理措施，并给予阿替普酶注射剂(德国Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，20 mg，注册证号S20160054)，0.6 mg/kg，10%在最初1 min内静脉推注,余量1 h内持续静脉泵入，随后给予抗血小板、抗凝、调脂药物等进行后续治疗。实验组在这基础上给予灯盏花素注射剂(上海上药第一生化药业有限公司，20 mg/5 mL，国药准字Z31020129)，40 mg溶于0.9%生理盐水250 mL，静脉滴注，1次/天。2组皆连续治疗2周后观察疗效。

1.3 指标评价方法

在治疗前及治疗2周后，所有患者均在清晨空腹状态下，用真空抗凝管采集静脉血5 mL，充分混匀，用以检测高切全血黏度(high shear whole blood viscosity,HSBV)、低切全血黏度(low shear whole blood viscosity，LSBV)、血浆黏度(plasma viscosity,PV)、红细胞比容(hematocrit,HCT)；充分凝血并离心提取血清后，采用化学比色法进行超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)水平测定，采用硫代巴比妥酸法测定丙二醛(malondialdehyde,MDA)水平。采用东芝64排螺旋CT平扫后，再行动态增强，经肘静脉压力注射器团注法注入碘普胺200 mL，注射速率4～5 mL/s，延迟5 s后，以2.5 mm层厚开始动态扫描，选取脑梗死中心区域，检测相对脑血容量(relative cerebral blood volume,rCBV)、脑血流量水平(cerebral blood flow,CBF)。

1.4 评估标准

采用美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)评估神经功能缺损程度，总分42分，正常：0～1分；轻度卒中：1～4分；中度卒中：5～15分；重度卒中：≥16分，分数越高，神经受损越严重[6]。

1.5 观察指标

比较治疗前及治疗2周后，2组患者的神经功能缺损程度(NIHSS评分)、脑梗死区域组织灌注情况(rCBV、CBF)、血流变学指标(HSBV、LSBV、PV、HCT)、氧化应激指标(MDA、SOD)。

1.6 数据分析

2 结 果

2.1 神经功能缺损程度

治疗2周后，2组NIHSS评分皆小于治疗前，且实验组小于同一时间对照组(P<0.05)，见表1。

表1 2组神经功能缺损程度比较 分)

2.2 脑梗死区域组织灌注情况

治疗2周后，2组rCBV、CBF皆高于治疗前，且实验组高于同一时间对照组(P<0.05),见表2。

表2 2组脑梗死区域组织灌注情况比较

2.3 血流变学指标

治疗2周后，2组HSBV、LSBV、PV、HCT皆低于治疗前，且实验组低于同一时间对照组(P<0.05),见表3。

表3 2组血流变学指标比较

2.4 氧化应激指标

治疗2周后，2组MDA低于治疗前，且实验组低于同一时间对照组(P<0.05)；2组SOD高于治疗前，且实验组高于同一时间对照组(P<0.05),见表4。

表4 2组氧化应激指标比较

3 讨 论

急性脑梗死作为脑血管疾病之一，发病人群常见于老年人群，该病主要是由于患者局部脑血管阻塞导致神经系统处于较长时间缺血缺氧状态，从而导致神经元坏死，除此之外该病还有起病快、发展迅速、致残致死率极高的特点[7]。众所周知，脑梗死发病时间窗越短，预后效果越好，出血发生率越低，但是由于患者送医不及时，往往会错过最佳溶栓时间[8]。因此，在最佳溶栓时间窗外治疗急性脑梗死仍是目前亟待解决的关键课题。

灯盏花素是一类黄酮类制剂，主要来源于灯盏花整株植物，具有改善机体微循环的作用，已被相关药理研究证实该成分可抑制血小板聚集的形成[9]。阿替普酶是一种溶栓型药物，可以通过其赖氨酸残基与纤维蛋白结合，并激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原，加快其转变为纤溶酶，水解纤维蛋白起到溶栓的作用[10]。本研究结果显示，在治疗2周后，2组患者NIHSS评分明显降低，rCBV、CBF水平皆明显增加。这说明，阿替普酶具有改善患者神经功能的作用，这是因为阿替普酶具有与血栓表面的纤维蛋白结合的专一性，形成人组织型纤溶酶原激活剂纤维蛋白复合物，将在血栓处无活性纤溶酶原转变为纤溶酶，使得血栓迅速溶解，增加梗死部位血流灌注量，从而保护神经细胞，并且阿替普酶并不会作用于全身纤溶酶，具有较高选择性[11]。有关研究表明，治疗时间窗外脑梗死的基础疗法依旧是采用阿替普酶注射溶栓法,但有些患者不能达到预期治疗效果,且预后较差[12]。本研究发现，在治疗2周后，与对照组相比，实验组NIHSS评分显著更低，rCBV、CBF水平明显高于对照组。这说明，灯盏花素辅助阿替普酶更有利于增加梗死部位灌注、改善患者神经功能；可能由于灯盏花素属于黄酮类化合物，可以清除急性脑梗死患者由于供氧降低而过度产生的自由基，从而恢复自由基动态平衡，减轻由于过多自由基引起脂质、蛋白质、核酸过氧化的程度，并且与阿替普酶联用，溶栓效果成倍增加，使得梗死部位血流再灌注时间缩短，减轻神经细胞进一步缺氧损伤[13]，最终促进神经功能复旧。

有关研究证明，溶栓时间窗外的急性脑梗死患者由于梗死时间较长，半暗带组织血液黏度升高，梗死核心区域血液凝滞程度大，这使全身凝血功能亢进情况较溶栓时间窗内的患者更加严重[14]。本研究结果显示，治疗2周后，实验组HSBV、LSBV、PV、HCT皆低于对照组。这说明，灯盏花素辅助阿替普酶更有利于平稳血流动力。这是因为灯盏花素对血清钙离子、钾离子、钠离子具有调节作用，可以抑制蛋白激酶C的活性，促进纤溶活性，减少血小板聚集，最终降低血液黏度[15]。

自由基是对自身不利的毒性产物，溶栓时间窗外的急性脑梗死患者由于梗死部位长时间的缺血缺氧，自由基生成加快且消除减慢，其异常潴留于病灶部位可令脂质过氧化反应产生更多的毒性物质MDA；而SOD是酶促防御系统，有自由基清除的作用[16]。本研究结果显示，在治疗2周后，2组MDA明显降低，SOD明显升高，并且实验组比对照组变化更加明显。这说明，灯盏花素辅助阿替普酶更有利于改善氧化应激状态，推测其原因，灯盏花素可减少机体自身对SOD酶的消耗，从而清除更多的自由基，减少MDA的形成，降低自由基氧化性损伤，进而保护神经细胞功能[17-18]。

综上所述，灯盏花素辅助阿替普酶治疗溶栓时间窗外急性脑梗死效果较为理想，可有利于改善患者血液流动性，增加梗死部位血流灌注量，减少患者机体自由基的产生，降低患者神经细胞损伤程度，有利于其预后康复。