超低频经颅磁刺激联合艾司唑仑对失眠症患者睡眠脑电图参数及血清神经营养因子表达的作用

张 赟 郭艳平 杨清成

安阳市人民医院神经内科(安阳 455000)

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年8月—2020年4月我院失眠症患者114例，随机数字表法分为研究组(n=57)、对照组(n=57)。对比2组性别、年龄、体质量指数(body mass index,BMI)、病程、受教育年限、失眠严重程度、居住情况等资料无显著差异(P>0.05)，且研究经我院伦理委员会审核批准，见表1。

表1 2组临床资料比较 n=57

1.2 选取标准

1.2.1 纳入标准 (1)符合失眠症诊断标准[6-7]：几乎以失眠为唯一症状，失眠每周至少发生3次，并持续1个月以上，失眠引起显著苦恼，降低精神活动效率；(2)年龄18～65岁，性别不限；(3)匹兹堡睡眠质量量表(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)>8分；(4)服用催眠类或对睡眠有影响药物者需停药1周以上；(5)病程>3个月；(6)失眠严重程度为轻中度；(7)患者知晓本研究，签署知情同意书。

1.2.2 排除标准 (1)躯体疾病或精神障碍疾病引起的继发性失眠；(2)严重心脑血管疾病；(3)精神及认知障碍；(4)长期值夜班或个人作息时间不规律；(5)研究药物不耐受；(6)酗酒或药物依赖史；(7)近1个月内使用影响中枢神经系统药物；(8)伴视听觉、理解或运动障碍。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法 研究组口服艾司唑仑(华中药业股份有限公司，国药准字H42021522)，1 mg/次，1次/d，睡前30 min温水服用；ILF-TMS治疗前叮嘱患者取下耳部、头部金属饰物及信用卡、身份证、收集等易被磁化物体，取平躺位，应用深圳康立公司生产的超低频TMS仪，刺激部位、频率、强度分别为右侧前额叶背外侧、1 Hz、90%运动阈值，每次刺激2 s，间隔1 s，每天刺激1 400次，5 d/周，休息2 d再行下一疗程；对照组艾司唑仑给药剂量及方法同研究组，ILF-TMS假性刺激部位、强度、频率、次数同研究组，但ILF-TMS线圈垂直于颅骨。2组均治疗1个月。

1.3.2 检测方法 分别于治疗前、治疗1个月后采集晨起空腹肘静脉血4 mL，置于干燥管，静置20 min，以3 000 r/min速度离心15 min，取上清液，保存于低温环境。通过酶联免疫吸附法测定血清胶质细胞源性神经营养因子(glial cell line-derived neurotrophic factor,GDNF)、脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)。上述操作由我院检验科医师参照上海通蔚科技有限公司提供试剂盒说明书进行。

1.4 疗效评价[7-8]

根据PSQI评分评估疗效，显效：PSQI评分较治疗前降低90%及以上，夜间睡眠时间超过6 h，睡眠深沉，醒后精力充沛；有效：PSQI评分较治疗前降低70%～89%，夜间睡眠时间3～6 h，睡眠深度增加；无效：PSQI评分较治疗前降低69%及以下，夜间睡眠时间不足3 h。总有效率=(有效+显效)/总例数×100%。

1.5 观察指标

(1)2组疗效。(2)2组治疗前、治疗1个月后睡眠进程参数。应用飞利浦lice PDx PSG监测仪，记录总睡眠时间、入睡时间、睡眠效率、觉醒时间，睡眠监测自22:00开始，次日6:00结束，睡眠监测前2～3 h帮助患者熟悉睡眠脑电图室环境，放松情绪，尽量减少环境干扰患者睡眠。(3)2组治疗前、治疗1个月后睡眠结构。应用飞利浦lice PDx PSG监测仪监测睡眠结构，睡眠结构参数包含非快速眼动睡眠期和快速眼动睡眠期，其中非快速眼动睡眠期包含Ⅲ期、Ⅱ期、Ⅰ期3个睡眠阶段。(4)2组治疗前、治疗1个月后PSQI、失眠严重程度指数量表(insomnia severity index,ISI)评分。PSQI评分标准：包括日间功能受损、睡眠效率、入睡时间、睡眠总时间、睡眠障碍、睡眠质量、镇静催眠药物等7个项目，采取0～3分评分法，总分21分，分值越高失眠越严重；ISI评分标准：0～7分为没有临床意义的失眠；8～14分为亚临床失眠(轻度)；15～21分为临床失眠(中度)；22～28分为临床失眠(重度)。(5)2组治疗前、治疗1个月后焦虑自评量表(self-rating anxiety scale,SAS)评分、抑郁自评量表(self-rating depression scale,SDS)评分。SAS评分标准：≤49分为正常；50～59分为轻度焦虑；60～69分为中度焦虑；≥70分为重度焦虑；SDS评分标准：≤52分为正常；53～62分为轻度抑郁；63～72分为中度抑郁；≥73分为重度抑郁。(6)2组治疗前、治疗1个月后血清GDNF、BDNF水平。

1.6 统计学处理

2 结 果

2.1 疗效

研究组治疗1个月后总有效率高于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 2组疗效比较 n=57,n(%)

2.2 睡眠进程参数

2组治疗前睡眠进程参数相比，差异无统计学意义(P>0.05)；2组治疗1个月后总睡眠时间、睡眠效率高于治疗前，且研究组高于对照组，入睡时间、觉醒时间低于治疗前，且研究组低于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 2组睡眠进程参数比较

2.3 睡眠结构

2组治疗前睡眠结构相比，差异无统计学意义(P>0.05)；2组治疗1个月后非快速眼动睡眠期Ⅲ 期、Ⅱ 期及快速眼动睡眠期高于治疗前，且研究组高于对照组，非快速眼动睡眠期 Ⅰ 期睡眠期低于治疗前，且研究组低于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 2组睡眠结构比较

2.4 PSQI、ISI评分

2组治疗前PSQI、ISI评分相比，差异无统计学意义(P>0.05)；2组治疗1个月后PSQI、ISI评分低于治疗前，且研究组低于对照组(P<0.05)，见表5。

表5 2组PSQI、ISI评分比较 分)

2.5 SAS、SDS评分

2组治疗前SAS、SDS评分相比，差异无统计学意义(P>0.05)；2组治疗1个月后SAS、SDS评分低于治疗前，且研究组低于对照组(P<0.05)，见表6。

表6 2组SAS、SDS评分比较 分)

2.6 血清神经营养因子

2组治疗前血清GDNF、BDNF水平间差异无统计学意义(P>0.05)；2组治疗1个月后血清GDNF、BDNF水平高于治疗前，且研究组高于对照组(P<0.05)，见表7。

表7 2组血清神经营养因子比较

3 讨 论

3.1 发病机制

长期失眠可导致广泛认知损害，而循环神经营养因子水平降低是造成广泛认知损伤的重要原因之一[8]。现阶段，国外对失眠症患者神经营养因子的研究尚处于初级阶段，故本研究选取BDNF、GDNF等神经营养因子作为重点观察指标，其中BDNF除在维持神经元生长、分化方面发挥关键作用外，还可影响学习及记忆过程，参与失眠症发生发展。这可能与BDNF通过在脑桥被盖核区表达增加及其受体激活等途径参与快速眼动期睡眠稳态驱动的调节有关。雷蕾等[17]发现，血清BDNF在失眠症患者中呈低表达。王丽等[9]学者指出，肝郁化火型失眠症患者经治疗后血清BDNF水平升高，睡眠质量及睡眠效果得到明显改善。GDNF主要分布于脑内，生理状态下可发挥多种作用，如提高神经元存活及分化率，抑制运动神经元凋亡，修复中枢运动神经元，调制细胞间信息等。值得注意的是，目前仅有少量研究发现失眠患者血清GDNF呈降低趋势，即李莹雪等[10]发现，慢性失眠患者血清GDNF低于健康人群，且与认知功能损害、睡眠质量密切相关。考虑原因与慢性失眠的慢性应激作用有关，可造成HPA轴功能紊乱，降低GDNF水平，进而表现出明显的空间学习能力损害，影响睡眠质量。由此可见，调节血清BDNF、GDNF水平有望成为临床治疗失眠症重要靶点之一。

3.2 ILF-TMS联合艾司唑仑治疗失眠症效果

目前，现代医学治疗失眠症主要集中于认知行为疗法、药物疗法，两者疗效相当，但认知行为疗法存在心理治疗师人员短缺、患者经济负担过重等问题，因此药物成为治疗本病重要手段。艾司唑仑属短效苯二氮类药物，口服给药后40 min即可入睡，镇静催眠作用温和，作用可持续5～8 h，已被列为中国基本药物[11]。而ILF-TMS是在经颅刺激基础上发展而来，通过输入超低频磁场产生磁感应电流，经皮质下行纤维传导至丘脑及周围脑组织，纠正神经元电活动，调节神经递质功能，防治脑部疾病[12]。本研究首次尝试将艾司唑仑分别联合ILF-TMS假性刺激及真性刺激应用于失眠症患者，发现研究组治疗1个月后总有效率、PSQI、ISI评分改善情况优于对照组(P<0.05)。艾司唑仑可增强杏仁核及皮质-纹状体-丘脑-皮质回路内前额叶皮质中γ氨基丁酸作用，抑制睡眠中枢，发挥镇静催眠作用，延长睡眠总时间，减少夜间觉醒次数。ILF-TMS真性刺激可改善脑微循环，增加脑血流量，加速脑组织生化及生理反应，改善脑组织代谢，调节大脑皮层兴奋与抑制过程，控制失眠症状，且可通过增加机体睡眠慢波的波幅，增加睡眠深度，改善睡眠质量[13]。联合应用可从多个途径发挥协同作用，提高整体治疗效果。而ILF-TMS假性刺激存在安慰剂效应，并未真正发挥作用。

睡眠脑电图主要反映睡眠结构及睡眠进程，可为失眠症诊断及疗效评估提供客观性依据[14]。既往研究表明，失眠症患者睡眠脑电图各项睡眠参数均存在特征性改变[15-16]。本研究显示，治疗前2组睡眠结构及睡眠进程参数均呈异常状态，分析原因可能与失眠症患者伴有自主神经功能紊乱症状(胃肠功能紊乱、气短、心慌)及焦虑、抑郁情绪有关。治疗1个月后研究组睡眠结构及睡眠进程参数、SAS、SDS评分改善情况优于对照组，进一步证实ILF-TMS在提高睡眠质量、缓解焦虑、抑郁情绪方面的优势，ILF-TMS刺激右侧前额叶背外侧可诱导该区域神经元超极化，拮抗大脑皮质过度兴奋，其次可促进松果体褪黑色素合成，上调神经元BDNF、GDNF水平，恢复机体正常睡眠-觉醒周期，减轻患者焦虑、抑郁程度。本研究还发现，治疗1个月后研究组血清GDNF、BDNF水平高于对照组(P<0.05)，这可能与ILF-TMS联合艾司唑仑改善睡眠、认知功能有关。但本研究初步探识联合治疗对失眠症患者神经营养因子表达的影响，关于其具体作用机制仍需临床进一步研究证实。

综上，ILF-TMS联合艾司唑仑治疗失眠症效果确切，可上调血清神经营养因子表达，改善睡眠脑电图参数，提高睡眠质量，控制焦虑、抑郁症状。