骨力胶囊联合常规治疗对更年期糖尿病骨质疏松症患者的临床疗效

王晓伟， 高华山， 王会霞

(1.平顶山学院，河南 平顶山 467000；2.平顶山市第五人民医院，河南 平顶山 467000)

骨质疏松症是多病因引起的慢性全身性骨病，糖尿病、女性更年期卵巢功能衰退、周期性雌孕激素减少均会影响骨代谢，增加本病发生风险[1-2]。我国为糖尿病大国，并且近年来人口老龄化加速，故对更年期糖尿病骨质疏松症的防治越来越受到临床重视。

目前，临床治疗糖尿病合并骨质疏松症主要采用控制血糖、补钙、改善骨代谢、增加运动、增强营养等手段，虽能取得一定疗效，但仍有部分患者症状改善不理想[3]。骨力胶囊是一种中成药，由淫羊藿、狗脊、威灵仙、木瓜、牛膝、姜黄、补骨脂、党参、葛根等药材组成，目前广泛应用于风寒湿痹、腰腿酸痛、肢体麻木、骨质疏松症等的治疗，可获得良好辅助治疗作用[4-5]。相关研究证实，Janus激酶/信号转导与转录激活子(JAK/STAT)信号通路、成纤维细胞生长因子23(FGF-23)与骨质疏松症发生发展密切相关[6-7]。因此，本研究探讨骨力胶囊联合常规治疗对更年期糖尿病骨质疏松症患者的临床疗效及对骨代谢、JAK/STAT信号通路、FGF-23、Crosslaps的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2017年4月至2020年2月收治于平顶山市第五人民医院的116例更年期糖尿病骨质疏松患者，采用前瞻性研究策略和随机信封法分为对照组和观察组，每组58例，研究过程中2组分别失访1、2例，最终分别纳入57、56例，2组年龄、体质量指数、骨质疏松分级[8]、吸烟、饮酒、户籍地比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，具体见表1。研究经医院伦理委员会审批通过。

1.2 纳入、排除标准

1.2.1 纳入标准 ①符合糖尿病诊断标准[9]；②符合骨质疏松诊断标准[10]；③更年期妇女[11]；④治疗前1个月内未服用激素类药物；⑤自主行为能力良好，无沟通交流障碍；⑥对本研究药物所含成分无禁忌；⑦患者及其家属了解本研究，签署知情同意书。

1.2.2 排除标准 ①原发性骨质疏松；②合并恶性肿瘤；③合并其他可能引起骨质疏松的因素；④合并消化系统疾病；⑤合并心脑血管疾病、肝肾功能障碍；⑥合并感染性疾病；⑦近6个月内有骨折史、手术史；⑧合并免疫系统疾病；⑨合并血液系统疾病。

表1 2组一般资料比较例(%)]

1.3 治疗手段 对照组采用常规治疗，包括增加运动、加强营养、控制血糖，以及维生素D3(惠氏制药有限公司，生产批号20161223)0.6 g/次、阿法骨化醇(昆明贝克诺顿制药有限公司，生产批号20161008)0.25 μg/次，均为每天口服1次；观察组在对照组基础上采用骨力胶囊(贵州百灵企业集团制药股份有限公司，生产批号20170122)口服，每次0.9 g，每天3次。2组均连续治疗6个月。

1.4 疗效评价 参考文献[12]报道，(1)显效，腰背、四肢疼痛明显减轻，骨密度明显增加；(2)有效，腰背、四肢疼痛有所减轻，骨密度增加程度不明显；(3)无效，腰背、四肢疼痛未改善，骨密度未增加甚至降低，总有效率=[(显效例数+有效例数)/总例数]×100%。

1.5 指标检测

1.5.1 视觉模拟评分(VAS) VAS评分范围0～10分，分值越高，患者疼痛越严重。

1.5.2 骨密度 采用Lunar Prodigy骨密度仪(美国GE公司)检测股骨颈(双髋)骨密度。

1.5.3 骨代谢指标 治疗前后采集2组患者空腹静脉血各6 mL，3 500 r/min离心5 min，取血清，置于-70 ℃冷冻室中保存，采用双夹心酶联免疫吸附法检测骨钙素(BGP)、抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRACP5b)、Ⅰ型胶原交联C-末端肽(CTX)、骨碱性磷酸酶(BALP)、Ⅰ互型胶原交联C末端肽(Crosslaps)水平，相关试剂盒均购自上海纪宁实业有限公司。

1.5.4 JAK/STAT信号通路指标 采用JAK/STAT信号通路基因芯片(上海康成生物有限公司)检测血清IRF1、YY1、IFNG、PRLRmRNA表达，通过2-ΔΔCT进行计算。

1.5.5 FGF-23、Klotho水平 采用酶联免疫吸附法检测血清FGF-23、Klotho水平，相关试剂盒均购自美国R&D公司。

1.5.6 不良反应发生率 治疗期间，观察2组恶心、腹泻、腹胀情况，计算其发生率。

2 结果

2.1 临床疗效 观察组总有效率高于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 2组临床疗效比较[例(%)]

2.2 VAS评分、骨密度 治疗后，2组VAS评分降低(P<0.05)，骨密度升高(P<0.05)，以观察组更明显(P<0.05)，见表3。

表3 2组VAS评分、骨密度比较

2.3 骨代谢指标 治疗后，2组血清BGP、BALP水平升高(P<0.05)，TRACP5b、CTX、Crosslaps水平降低(P<0.05)，以观察组更明显(P<0.05)，见表4。

2.4 JAK/STAT信号通路指标 治疗后，2组血清IRF1 mRNA表达升高(P<0.05)，YY1、IFNG、PRLRmRNA表达降低(P<0.05)，以观察组更明显(P<0.05)，见表5。

表4 2组骨代谢指标比较

表5 2组JAK/STAT信号通路指标比较

2.5 FGF-23、Klotho水平 治疗后，2组血清FGF-23水平降低(P<0.05)，Klotho水平升高(P<0.05)，以观察组更明显(P<0.05)，见表6。

表6 2组FGF-23、Klotho水平比较

2.6 不良反应发生率 2组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表7。

表7 2组不良反应发生率比较[例(%)]

3 讨论

近年来，中西医结合疗法广泛应用于糖尿病骨质疏松治疗中，其多层次、多作用机制的特点备受临床关注[13-14]。中医认为，骨质疏松属于“骨痿”“骨痹”“骨缩病”范畴，以健脾补肾、活血通络为主要治则[15]。本研究发现，骨力胶囊联合常规治疗能显著提高更年期糖尿病骨质疏松症总有效率，降低骨关节肌肉疼痛VAS评分、不良反应发生率，提高骨密度。

文献[16-18]报道，TRACP5b、CTX、Crosslaps为反映骨吸收的指标，在骨质疏松患者体内水平明显增加；BGP、BALP为反映骨形成的标志物，其水平升高提示骨形成作用增加。王康振等[19]发现，骨力胶囊治疗骨质疏松的机制主要是该制剂所含类雌激素化合物对成骨、破骨细胞的调节作用，与常规西药联合可进一步增强改善骨代谢效果。本研究结果显示，联合治疗能进一步下调TRACP5b、CTX、Crosslaps水平，上调BGP、BALP水平，表明骨力胶囊可改善患者骨密度，减轻临床症状。

JAK/STAT是近年来新发现的信号通路，可同时对2型糖尿病、OP产生调控作用[20]，提示这2种疾病分子机制存在密切关联，也可能是药物同时干预两者的靶点所在。PRLR、IFNG、IRF1、YY1均为JAK/STAT信号通路相关基因，本研究发现，联合治疗能抑制YY1、IFNG、PRLR表达，同时上调IRF1表达，有助于纠正机体免疫失衡，另外IRF1被证实具有调节成骨细胞和破骨细胞成熟和分化的作用，其表达增加时具有改善骨代谢平衡的作用，表明骨力胶囊可能通过调节JAK/STAT信号通路相关基因表达来发挥改善患者免疫功能及骨代谢的作用[21-22]。

前期报道，改善骨质疏松患者免疫功能时可抑制多种炎性因子表达，减轻其对骨质生成的影响，从而发挥抗骨质疏松的作用[23]。FGF-23是由骨细胞产生的一种激素，具有抑制甲状旁腺细胞活性维生素D合成、甲状旁腺素释放的作用，其水平升高可抑制骨基质矿化，影响骨组织生长、发育[24]。Klotho具有增加成骨细胞数量、增强成骨细胞功能的作用，可促进骨矿化和骨形成[25]。本研究发现，联合治疗能明显改善患者血清FGF-23、Klotho水平，从而促进骨的生长、矿化，可能是骨力胶囊作用机制之一。

综上所述，骨力胶囊联合常规治疗对更年期糖尿病骨质疏松患者临床疗效显著，其机制可能与改善骨代谢、JAK/STAT信号通路及FGF-23、Klotho水平有关，而且安全性较高。