富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白抗体自身免疫性脑炎引起的超难治性癫痫持续状态1例报告

金洪权，刘跃辉，熊乐乐，郑哲龙，张东威

内蒙古民族大学附属医院神经内科，内蒙古 通辽 028000

富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白（LGI1）抗体自身免疫性脑炎属于边缘性脑炎的一种，是一种以认知障碍、精神障碍、癫痫发作、睡眠障碍、低钠血症为主要临床表现的少见神经系统疾病，目前发病原因不明，本病很少伴发肿瘤，单纯疱疹病毒感染可能与本病有关［1］，现将内蒙古民族大学附属医院收治的一例超难治性癫痫持续状态病例进行报道如下。

1 病例摘要

患者男，69岁，2020年5月3日入院，患者入院前3个月开始出现精神、行为异常，发病初期表现为胡言乱语，大小便次数增多，逐渐出现近期记忆力下降，反应迟钝，目光呆滞，在当地医院按脑血管病对症治疗无好转，入院前10小时出现频繁抽搐，表现为意识丧失，双眼向左侧凝视，左侧肢体僵直、抖动，牙关紧闭，每次持续1分钟左右缓解，发作间期意识不恢复，入院时呈昏睡状态，双侧瞳孔等大同圆，直径1.5 mm，光反射迟钝，GCS评分：10分，入院后辅助检查：血生化，提示低钠、低氯血症，后反复检查均提示低钠、低氯血症，肿瘤标记物、梅毒、艾滋病、巨细胞病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒等检查均正常，脑电图见广泛多导弥漫-尖慢综合波，MRI：右侧海马区可见斑片状异常信号，边缘模糊，T1WI低信号，T2WI稍高信号，DWI高信号，提示右侧海马区病变，见图1。入院后给予抗感染、补浓盐、对症治疗，合并双肺肺炎，血氧饱和度低，痰多，给予气管插管，呼吸机辅助呼吸，由于患者频繁抽搐，给予丙戊酸钠0.8 g持续泵入，由于抽搐不能控制于5月4日静推地西泮注射10 mg，2次，并加用咪达唑仑持续泵入，5月5在药物镇静情况下，患者抽搐仍频繁发作，给予奥卡西平片0.3 g日2次口服，5月6日由于抽搐不能控制，给予丙泊酚（持续泵入）+奥卡西平+苯巴比妥钠+地西泮+咪达唑仑，5与7日患者频繁抽搐仍不能控制，抗惊厥药物改为利多卡因首次100 mg缓慢静推、500 mg日一次缓慢静点，奥卡西平0.45 g早6点、0.3 g中午2点，0.45 g晚10点鼻饲，同时行脑脊液检查，压力：200mmHg，常规检查及细胞学检查未见异常，生化检查未见明确异常，考虑患者系自身免疫性脑炎可能性大，给予人免疫球蛋白0.4mg/kg及甲强龙500 mg日一次静点，于5月9日抽搐停止，5月10日停利多卡因，5月14日血液、脑脊液外送结果（杭州迪安医学检验中心）抗LGI1抗体阳性，证实为LGI1抗体脑炎，由于顽固性低钠、低氯，5月14日奥卡西平逐步开始减量，加左乙拉西坦500 mg日2次鼻饲。5月18日头部核磁平扫+增强：右侧海马区可见斑片状异常信号影，边缘模糊，于TIWI稍低信号，T2W I和FLAIR稍高信号，提示海马炎症，见图2，停甲强龙，口服泼尼松片60 mg日一次，5月19日奥卡西平减至0.15 g日2次口服，左乙拉西坦1 000mg口服，5月22日停奥卡西平，继续口服左乙拉西坦，5月24日SWI+MRS：右侧海马NAA峰降低，Cr峰增高，提示右侧海马炎性改变，见图3。5月26日出院，出院后随访半年，认知与发病前无明显变化，未再有癫痫发作。

图1 右侧海马区病变

图2 海马炎症

图3 右侧海马炎性改变

2 讨论

本例老年男性患者，以精神症状起病，反复抽搐发作，核磁共振提示海马病变，血清及脑脊液抗LGI1抗体阳性，同时行肿瘤标记物、甲状腺功能、梅毒螺旋体抗体等检查，排除神经梅毒、单纯疱疹病毒性脑炎、乔本氏脑病、神经变性病、血管病，考虑LGI1抗体脑炎。本病引起癫痫具体机制不明，Seagar等［2］研究证实抗LGI1抗体引起VGKC中钾离子通道的密度下降，导致轴突抑制谷氨酸释放的能力降低，引起神经元兴奋性增高，从而促进癫痫发生，Kornau等［3］通过抗原-抗体的角度分析研究认为患者的鞘内B细胞自身免疫受LGI1抗体支配，单独的LGI1抗体即可促进神经元兴奋引起癫痫发作。而Kim等［4］研究证实LGI1脑炎发生在具有特定HLA亚型的人群中。这些说明，本病的发生涉及免疫学、电生理、遗传学、生物化学等多个学科。

该患者以神经、精神症状起病，演变为超难治性癫痫持续状态，其演变过程与Vadagandla等［5］报道的一例自身免疫性脑炎引起的超难治性癫痫持续状态类似，超难治性癫痫持续状态为使用麻醉药物后癫痫持续状态仍连续24小时以上，或者发作已终止，但在减量或停用麻醉药时再次出现发作［6］，该患者镇静状态下抽搐仍频繁发作，应用丙戊酸钠、奥卡西平、苯巴比妥钠、丙泊酚、地西泮、咪达唑仑抽搐不能控制，癫痫发作超过48小时，显然符合超难治性癫痫持续状态的特点，直至将抗癫痫药物改为利多卡因联合奥卡西平，并给予免疫干预治疗，癫痫发作次数明显减少，用药2日抽搐即完全控制，提示合理的抗癫痫药物选择以及免疫治疗在本病治疗的重要地位，由于本病早期诊断困难，对抗癫痫药物反应差［7］，故早期应用有效的药物控制抽搐至关重要。

作为传统抗癫痫药物治疗失败的难治性癫痫患者，利多卡因可能是一种有效的治疗药物［8］，已有临床证实利多卡因对于控制高热感染相关癫痫综合征（FIRES）有效［9-10］，利多卡因抗癫痫的机制主要是抑制细胞膜兴奋，抑制动作电位产生，阻断细胞跨膜电位形成，抑制轴突释放递质谷氨酸，利多卡因对轴突递质谷氨酸的释放抑制恰恰是对抗了LGI1抗体引起轴突抑制谷氨酸释放的能力降低，从而抑制本病癫痫发作，而利多卡因对线粒体的保护作用，也是对应激损伤大脑的一种保护。目前，存在证据支持在成年人中考虑利多卡因用于癫痫持续状态和难治性癫痫持续状态［11］，这构成了在这种情况下支持使用利多卡因的有力证据。本研究应用利多卡因控制患者癫痫发作主要有以下体会：（1）对于丙泊酚、咪达唑仑等麻醉药物不能有效控制的超难治性癫痫持续状态，利多卡因是一个可供的选择。（2）应用利多卡因时需密切关注患者的心电改变，及时发现并处理心律失常，本例患者虽应用利多卡因3日，共计1 600mg，并未发现心脏并发症。

免疫干预治疗是目前的主要治疗方法，包括糖皮质激素、人免疫球蛋白及等，利妥昔单抗越来越被认为是一线治疗药物，由于疾病的诊断依赖于自身抗体的检出，在疾病早期，应用有效药物控制癫痫发作十分重要，虽然缺乏大规模的临床试验，但利多卡因在治疗儿童和成人难治性癫痫显示出希望。